母慧，湯繼芹，黃海量，祖國秀

據(jù)統(tǒng)計，我國每年腦卒中新增病例超過200萬，是導(dǎo)致我國成人致死、致殘最多的疾病[1]。卒中后的認(rèn)知功能損害（post-stroke cognitive impairment，PSCI），是卒中后的一種常見并發(fā)癥，約占卒中患者的1/3，嚴(yán)重影響患者的生命及生存質(zhì)量[2]。PSCI與非認(rèn)知功能損害患者相比，死亡率顯著增高，如腦卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）的5年生存率只有39%，而同期未患癡呆的患者則有75%的生存率[3]。同時，PSCI 的殘疾發(fā)生率和護理壓力明顯增加，生活質(zhì)量、生活能力、心理健康水平明顯降低，家庭和社會疾病的負(fù)擔(dān)也隨之增加[4]，PSCI 患者的早期診療是當(dāng)前亟待解決的問題。因此，必須加強對卒中患者認(rèn)知功能的康復(fù)，尋找能使其快速康復(fù)的輔助干預(yù)手段。目前對PSCI 的治療主要集中在非甾體抗炎藥和激素替代療法等藥物治療上，然而這些藥物的抗膽堿功能可以對患者的記憶產(chǎn)生一定的副作用[5]，沒有一種可靠的方法或藥物已經(jīng)在臨床實踐中得到證實。越來越多的臨床試驗[6-8]表明，針刺在卒中后表現(xiàn)出積極作用，不僅能作為卒中后康復(fù)的補充和替代治療，還能作為可能誘導(dǎo)腦缺血耐受的預(yù)防策略。而有效的多模式干預(yù)可以改善、維持甚至延緩PSCI患者整體功能表現(xiàn)的下降，優(yōu)于單一治療方式的療效。目前，國內(nèi)外已有很多關(guān)于治療PSCI 的研究，但大多數(shù)研究都僅僅是單純的藥物療法或康復(fù)訓(xùn)練，關(guān)于針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練這一類中西醫(yī)結(jié)合治療的研究還較少，尤其是相關(guān)的英文文獻，其療效也需進一步探索。因此，本研究試圖納入近年來國內(nèi)外現(xiàn)有質(zhì)量較高的臨床試驗，獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期望能為卒中后認(rèn)知障礙康復(fù)工作提供一定的借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻里有明確的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9,10]；②認(rèn)知功能受損：患者主訴或知情人士報告或有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生認(rèn)為腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并且有神經(jīng)心理學(xué)證據(jù)表明，有多個認(rèn)知方面的損傷或低于以往的認(rèn)知能力；③腦卒中與認(rèn)知功能損傷的時間順序：發(fā)生于腦卒中之后，并持續(xù)3～6月。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗組：采用針刺（頭皮針、電針、溫針灸、眼針）聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練；對照組：僅采用認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練、常規(guī)治療、認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合常規(guī)治療中的一種治療方法。治療例數(shù)≥25例，治療時間≥4周。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：治療有效率即療效，指除了治療無效的患者以外所占部分的比例；蒙特利爾認(rèn)知評定量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。 次要結(jié)局指標(biāo)：簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）；改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機對照試驗、動物試驗、個案或經(jīng)驗報道、文獻研究、綜述；②只有摘要而無全文，或因缺少重要信息而索取但不能提供者；③原文有明顯錯誤，不規(guī)范，實驗設(shè)計方法不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不合適的文獻；④重復(fù)發(fā)文。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Web of Science、Cochrane library。檢索時間為2015 年10月至2022年5月。在數(shù)據(jù)庫中使用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方法。中文檢索以CNKI 為例：“主題=（‘腦卒中’OR‘中風(fēng)’OR‘腦血管意外’OR‘腦梗死’OR‘腦栓塞’OR‘腦出血’）AND主題=（‘認(rèn)知障礙’OR‘認(rèn)知損傷’）AND主題=（‘針刺’OR‘針灸’OR‘電針’OR‘頭針’OR‘針法’AND主題=（‘認(rèn)知訓(xùn)練’OR‘康復(fù)訓(xùn)練’）AND 主題=（‘隨機’OR‘隨機對照試驗’OR‘RCT’）”；英文檢索以PubMed 為例：#1 TS=（stroke OR strokes OR cerebrovascular accident OR Cerebrovascular Accidents OR CVA OR CVAs OR cerebrovascular apoplexy OR brain vascular accident OR brain vascular accidents）; #2 TS=(cognitive dysfunctions OR dysfunction, cognitive OR dysfunctions, cognitive OR cognitive impairments OR cognitive impairment OR Impairment, cognitive OR impairments, cognitive OR mild cognitive impairment OR cognitive impairment,mild); #3 TS=(acupuncture treatment OR acupuncture treatments OR treatment， acupuncture OR therapy,acupuncture OR pharmacoacupuncture treatment OR scale needles OR electroacupuncture); #4 TS=(cognitive training OR cognitive rehabilitation OR rehabilitation OR stroke rehabilitation OR rehabilitation, stroke OR neurological rehabilitation);#4#3 AND#2 AND#1。

1.4 研究質(zhì)量評價

按照Cochrane Reviewer’s Hangbook 5.4提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻質(zhì)量進行評估，包括：①隨機方法；②分組方案隱藏；③醫(yī)患盲法實施；④結(jié)局評價者和統(tǒng)計；⑤不完整數(shù)據(jù)處理風(fēng)險；⑥選擇性報告風(fēng)險。依據(jù)偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，對納入文獻每個條目做出“低風(fēng)險”、“不清楚”和“高風(fēng)險”的判定。評估過程中如有分歧則咨詢第三研究者意見。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.4 軟件對納入文獻中提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。效應(yīng)評價選擇：二分類變量的數(shù)據(jù)選用相對危險度（Risk Ratio，RR）；連續(xù)型變量的數(shù)據(jù)選用均數(shù)差（Mean Difference，MD）。效應(yīng)尺度選擇：95%的可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。異質(zhì)性分析：①I2≤50%且P≥0.10時，則認(rèn)為納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性較低，使用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行分析；②當(dāng)I2＞50%或P＜0.1 時，說明可能出現(xiàn)異質(zhì)性因素，分析納入研究中異質(zhì)性的來源，在排除研究設(shè)計質(zhì)量、不同治療方案等問題后，可以采用隨機模式合并效應(yīng)量，同時對研究結(jié)果進行合理解釋；③如果異質(zhì)性過高并且無法判定其來源，則放棄Meta分析，進行描述性分析。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

采用國際通用的GRADE pro 系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進行評級，根據(jù)研究設(shè)計的偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、精確性、發(fā)表偏倚來對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進行評級，總共分為高、中、低、極低四個等級。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻共532 篇（中文347 篇，英文185篇），采用Endnote進行篩選，最終納入16篇文獻[11-26]，包括中文文獻14篇，英文文獻2篇，見圖1、表1。

表1 研究的基礎(chǔ)特征

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的一般情況

2.2.1 納入人數(shù) 所納入的16 例研究中，共有患者1 278例，試驗組和對照組各639例。

2.2.2 納入研究質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的研究行方法學(xué)質(zhì)量評價。納入的16項研究中，有10 項研究[13,14,17-23,26]采用隨機數(shù)字表法，有3項研究[11,12,25]僅描述“隨機”，未交代具體的隨機方法，有1項研究[15]采用不平衡指數(shù)最小的分配方法，有1項研究[16]采用隨機分配卡，有1項研究[22]采用有隨機序列的不透明、密封信封；有1項研究[15]設(shè)置單盲，有3項研究[21,24,25]設(shè)置雙盲，其余研究均未行分配隱藏和設(shè)盲；所有文獻報道數(shù)據(jù)結(jié)果均完整，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險比例

圖3 偏倚風(fēng)險匯總

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效（有效率）分析 7 項研究[11,14,15,18,19,22,23]采用有效率指標(biāo)報道了針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對卒中后認(rèn)知障礙的影響，共610 例，試驗組306 例，總有效279 例，對照組304 例，總有效221 例；合并結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組療效優(yōu)于對照組[RR=1.26,95%CI(1.16,1.36),P＜0.00001]，見圖4。

圖4 試驗組與對照組療效（有效率）變化比較的Meta分析森林圖

2.3.2 MoCA 評分 9 項研究[12,13,16,17,22-26]報道MoCA 量表評分改善程度，共692例，其中試驗組347例，對照組345 例；合并結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（I2=80%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組MoCA 評分提升顯著優(yōu)于對照組，有顯著性差異[MD=2.78，95%CI（1.52，4.04），P＜0.0001]，見圖5。

圖5 試驗組與對照組MoCA量表評分變化比較的Meta分析森林圖

根據(jù)病程進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)不同干預(yù)時間進行亞組分析時，異質(zhì)性明顯降低。亞組分析顯示，治療周期≥8 周的研究中，不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行亞組分析。結(jié)果顯示，經(jīng)過≥8 周的治療，試驗組MoCA 評分提升顯著優(yōu)于對照組[MD=1.72，95%CI（1.06，2.38），P＜0.00001]。而治療周期＜8周的研究中，同樣也不存在異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行亞組分析。結(jié)果顯示，經(jīng)過＜8 周的治療，試驗組MoCA 評分提升顯著優(yōu)于對照組[MD=4.91，95%CI（4.09，5.74），P＜0.00001]，見圖6。因此，可以推斷出干預(yù)時間長短不同是各研究之間異質(zhì)性的來源。

圖6 不同干預(yù)時間對卒中后MoCA評分的亞組分析

2.3.3 MMSE 評分 7 項[14,15,19-23]研究報道了MMSE 量表評分改善程度，共630例，試驗組317例，對照組313例；合并結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（I2=88%），采用敏感性分析，3項研究[15,21,22]被剔除后不存在異質(zhì)性（I2=0%），考慮到異質(zhì)性來源：①納入患者病程差異。曾麗蘭等[15]納入的患者為腦卒中恢復(fù)期的認(rèn)知障礙患者，Xiong 等[21]和牛磊等[22]則未記錄患者的病程。②納入研究所采用的具體治療方法不同。曾麗蘭等[15]采用的是靳三針結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練以及常規(guī)治療，Xiong等[21]采用的是頭針結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練、康復(fù)訓(xùn)練以及常規(guī)治療，牛磊等[22]采用的為頭針叢刺結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練。由于各組間異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組的MMSE 量表評分改善程度優(yōu)于對照組，有顯著性差異[MD=3.80，95%CI（1.84，5.76），P=0.0001]，見圖7A～B。

圖7 試驗組與對照組（A）及敏感性分析后2組間（B）MMSE 量表評分變化比較的Meta 分析森林圖

2.3.4 MBI評分 10項研究[11,13-17,19,22,23,25]報道了MBI量表評分改善程度，共822 例，其中試驗組413 例，對照組409 例；合并結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（I2=93%），采用敏感性分析，2 項研究[16,22]被剔除后異質(zhì)性顯著降低（I2=12%），考慮到異質(zhì)性來源：①曾麗蘭等[16]并未記錄納入對象的平均年齡；②牛磊等[22]的RCT 所納入的患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他RCTs。由于異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組MBI 評分改善程度優(yōu)于對照組，有顯著性差異[MD=10.17，95%CI（5.69，14.65），P＜0.00001]，見圖8 A～B。

圖8 試驗組與對照組（A）及敏感性分析后2組間（B）MBI量表評分變化比較的Meta 分析森林圖

2.4 結(jié)局指標(biāo)的GRADE評級

采用GRADE pro 系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)進行質(zhì)量評價。試驗組與對照組的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分級為：治療有效率和FMA 為中級，MMSE、MoCA 和MBI 為低級，見表2。

表2 GRADE質(zhì)量評級結(jié)果

3 討論

中醫(yī)將PSCI 歸屬于“善忘”、“癡呆”等神志病范疇。關(guān)于這一類病癥最早記載于《左傳》：“不慧，蓋世所謂白癡”[27]?！鹅`樞·海倫》記載：“腦為髓之?！韬２蛔?，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，腰酸眩暈，目無所見，懈怠安臥”，提示腦髓空虛是該病發(fā)病的基礎(chǔ)[28]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云：“血并于下，氣并于上，亂而喜忘”，提示“喜忘”的病機為“氣血逆亂”[29]。中醫(yī)理論認(rèn)為，針刺可以調(diào)節(jié)人體氣血平衡，可以改善人體機能[30]，能夠顯著降低腦卒中后遺癥發(fā)生率，治療認(rèn)知障礙療效肯定[31]。

系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練能夠顯著提高智力、刺激意識、增強記憶力、定向力等，同時，還能夠提高患者的日常生活活動能力。這些影響可能是由于針刺能夠激活和/或負(fù)責(zé)認(rèn)知的區(qū)域進行刺激而產(chǎn)生[32]。研究表明，針灸可以通過以下方式改善認(rèn)知障礙：①調(diào)節(jié)海馬體基因譜表達(dá)的衰老相關(guān)變化；②防止氧化應(yīng)激；③調(diào)控海馬體中細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)[33,34]。認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練作為一種行為療法，可以通過改變患者的認(rèn)知、思維活動來調(diào)整其異常行為。早期認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練能夠刺激患者的觸覺、聽覺和視覺，增強中樞神經(jīng)的興奮性，使患者的運動功能和大腦皮質(zhì)得到改善，從而重建腦組織功能[35]。腦組織是一種適應(yīng)性強、能夠自我修復(fù)的組織，在出現(xiàn)損傷后，進行適當(dāng)?shù)拇碳ず陀?xùn)練，能夠強化、促進和重新學(xué)習(xí)已有的或新的模式，從而引起功能的改變。認(rèn)知訓(xùn)練能夠彌補針刺對定向力、計算力、記憶力等具體認(rèn)知功能的刺激和鍛煉，而針刺具有操作簡便易行、經(jīng)濟、安全的優(yōu)點，避免了藥物毒副作用，降低了醫(yī)療投入，療程短，見效快[36]。針灸與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合，不僅可彌補傳統(tǒng)康復(fù)方法的缺陷，而且可為現(xiàn)代康復(fù)提供一個新方法[37]。兩者聯(lián)合治療進而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，通過神經(jīng)重塑及腦功能重組，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，使患者的認(rèn)知能力得到更好的改善[21]。臨床結(jié)局指標(biāo)GRADE 評級治療有效率為中級，MMSE、MoCA 和MBI 為低級，提示針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練治療PSCI療效優(yōu)于常規(guī)治療，聯(lián)合治療安全有效。而證據(jù)治療不高的主要原因在于一些研究未進行分配隱藏，分配方法為開放的隨機分配，研究未實施盲法，研究結(jié)論與總結(jié)存在偏倚、異質(zhì)性較大等。本系統(tǒng)評價所納入的RCTs 要求治療周期≥4 周，納入患者數(shù)量≥25例，目的在于較長的治療周期以及大樣本的納入病例能夠更加科學(xué)地論證針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對PSCI 的有效性，增加精確度，避免偶然性；同時，限定治療周期以及納入病例數(shù)量能夠降低臨床異質(zhì)性，提高本系統(tǒng)評價的質(zhì)量。

局限性分析：①本研究采用的針刺方法、穴位選擇、干預(yù)措施、各個研究的療程和結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，有些研究提供的患者信息不充分等，導(dǎo)致納入一些文獻之間異質(zhì)性較高。②納入的一些研究所采用的量表對于評估注意力、記憶力和執(zhí)行能力等認(rèn)知功能相關(guān)的因素還有所欠缺，有些研究僅1～2 個結(jié)局指標(biāo)，對患者的評估可能無法做到全面和客觀。例如，MoCA 簡單、快速，可以對認(rèn)知功能進行篩查，但對執(zhí)行功能方面的篩查并不完善；MMSE 篩查范圍不夠廣泛，沒有提到不同類別的認(rèn)知功能[38]。因此，在評估認(rèn)知障礙時，使用適當(dāng)?shù)暮Y查工具很重要，可采用兩種或多種量表結(jié)合，對患者進行全面的篩查。③僅2 項研究對患者進行了隨訪，其余均未提及，長期療效不明確。認(rèn)知功能障礙是持續(xù)和動態(tài)的，并在卒中后6 年內(nèi)呈加速下降趨勢，PSCI可以根據(jù)認(rèn)知障礙的發(fā)病時間分為早發(fā)型PSCI和遲發(fā)型PSCI[39]。因此，應(yīng)進行認(rèn)知功能的階段性評價和隨訪，以確定針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練治療PSCI的最佳療程和長期療效。④僅1項研究描述是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余研究均未提及，導(dǎo)致無法進行安全性評估。

綜上所述，針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對卒中后認(rèn)知障礙患者的癥狀改善療效顯著。鑒于本研究可能會受到納入研究的質(zhì)量與數(shù)量的制約，且此研究包含了中英文文獻，可能存在語言偏倚和執(zhí)行偏倚。建議開展更大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCTs，以進一步明確針刺聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對PSCI的安全性及遠(yuǎn)期療效，為指導(dǎo)康復(fù)工作提供更科學(xué)的依據(jù)。