王冬思，王兵，周岑，崔鳴，王春濤

精神障礙是指一類在認(rèn)知、情感、意志、行為等方面表現(xiàn)異常的疾病，通常與遺傳、生理、心理及社會(huì)環(huán)境因素有關(guān)，包括精神分裂癥、重度抑郁癥、雙相情感障礙等，會(huì)對(duì)患者造成終身影響[1,2]。已有研究表明，谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞障礙，會(huì)導(dǎo)致谷氨酸神經(jīng)回路發(fā)生改變，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能受損及眾多精神疾病[3-5]。因此，涉及谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)障礙的基因可被認(rèn)為是各類精神障礙易感性的潛在候選基因。

谷氨酸受體是哺乳動(dòng)物大腦中主要的興奮性神經(jīng)傳遞受體，分為代謝型受體和離子型受體，后者分為三種亞型：N-甲基-D-天冬氨酸受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid receptor，AMPA）及海人藻酸受體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸的快速興奮性突觸傳遞主要通過AMPA受體亞型釋放[6]。AMPA受體具有四個(gè)亞基：GluR1～GluR4，AMPA 受體的功能單元主要由GluR1R2、GluR2R3 亞基的組合組成[7]。其中GluR2 亞基具有特別重要的作用，調(diào)控Ca2+、Zn2+的滲透性，也在受體動(dòng)力學(xué)、單通道電導(dǎo)和胞質(zhì)多胺介導(dǎo)的電壓依賴性通道阻滯中起著至關(guān)重要的作用[8]。GluR2亞基由GRIA2基因編碼，GRIA2基因位于4q32-33，由16 個(gè)外顯子和15 個(gè)內(nèi)含子組成，已有研究發(fā)現(xiàn)該染色體區(qū)域與雙相情感障礙密切相關(guān)[9]，該位置也靠近與精神分裂癥相關(guān)的區(qū)域（4q31）[10]。

綜上所述，GRIA2基因參與構(gòu)成谷氨酸受體，能對(duì)谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生相應(yīng)的影響，從而導(dǎo)致精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）、重度抑郁癥（major depression disorder，MDD）、雙向情感障礙（bipolar disorder，BD）等精神障礙的發(fā)生。近年來，隨著新型遺傳標(biāo)記的出現(xiàn)，關(guān)聯(lián)分析被大量應(yīng)用于鑒別精神障礙的易感基因，主要利用單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism，SNP）來作為遺傳標(biāo)記，進(jìn)行較精準(zhǔn)的易感基因定位，分辨率可精確到一個(gè)堿基[11]。目前，國(guó)內(nèi)外已有研究對(duì)GRIA2基因多態(tài)性與各類精神障礙進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，但結(jié)果不一，本文對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GRIA2基因多態(tài)性與SCZ的關(guān)聯(lián)研究

SCZ是一種病因復(fù)雜的重性精神障礙，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙[12]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，SCZ在成年人群中的終生患病率接近1%，是發(fā)達(dá)國(guó)家十大致殘疾病之一[13]。現(xiàn)階段，GRIA2基因多態(tài)性與SCZ易感性之間的關(guān)聯(lián)研究已逐步開展，但尚未獲得一致結(jié)果，下面主要就該基因研究較為廣泛的位點(diǎn)進(jìn)行介紹。

1.1 GRIA2基因rs3813296位點(diǎn)與SCZ的關(guān)聯(lián)研究

GRIA2基因rs3813296 位點(diǎn)位于4q32.1 上的內(nèi)含子區(qū)域，為等位基因T、G 變異，最小等位基因頻率G=0.417。GRIA2基因的rs3813296 位點(diǎn)相較于其它位點(diǎn)而言，與SCZ 的相關(guān)研究更為廣泛。蔡蘇萍等[14]在55 例中國(guó)漢族首發(fā)陰性癥狀SCZ 患者中的研究表明，rs3813296 基因多態(tài)性可影響谷氨酸額葉-紋狀體-丘腦途徑，GT基因型的SCZ 患者尾狀核的連接強(qiáng)度明顯低于TT 基因型的SCZ 患者；Gareeva 等[15]在研究意大利人群中編碼AMPA 受體亞基的GRIA2基因多態(tài)性的相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)GRIA2基因中rs3813296 T/T 基因型在抗精神病藥物治療陰性癥狀中效果較差。據(jù)Crisafulli等[16]在一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的研究中發(fā)現(xiàn)，rs3813296 與PANSS 陰性量表的臨床癥狀之間存在顯著相關(guān)性，攜帶TG 和GG 基因型比那些攜帶TT 基因型的個(gè)體治療效果更好；在等位基因的分析中也觀察到類似的關(guān)聯(lián)，攜帶G等位基因的受試者比攜帶T等位基因的受試者的個(gè)體治療效果更好。這幾項(xiàng)研究表明GRIA2基因的rs3813296位點(diǎn)與SCZ的臨床癥狀存在關(guān)聯(lián)，但是另一些研究則表明該基因多態(tài)性與SCZ不存在關(guān)聯(lián)。Iamjan等[17]在泰國(guó)人群中患者組和對(duì)照組之間進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)GRIA2基因的rs3813296位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)包含582例意大利受試者的研究中也未顯示出任何證據(jù)表明GRIA2基因的rs3813296 位點(diǎn)與精神分裂癥有相關(guān)性[18]。精神分裂癥是一項(xiàng)具有遺傳異質(zhì)性的疾病，各項(xiàng)研究中因地區(qū)、種族的差異均會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同。以上研究?jī)H在亞洲地區(qū)和歐洲地區(qū)對(duì)GRIA2基因的rs3813296 位點(diǎn)與SCZ 的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了開展，且樣本量大小也存在差異。在今后的研究中，還需在更多的地區(qū)、種族間開展大樣本量的研究，來進(jìn)一步明確GRIA2基因rs3813296多態(tài)性與SCZ之間的關(guān)聯(lián)。

1.2 GRIA2基因其它位點(diǎn)與SCZ的關(guān)聯(lián)研究

SCZ屬于復(fù)雜疾病，除了GRIA2基因的rs3813296位點(diǎn)外，還有研究對(duì)GRIA2基因其它位點(diǎn)與SCZ 的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了報(bào)道。Gareeva 等[19]測(cè)試了GRIA2基因的rs6536221、rs4441804 和rs4302506 位點(diǎn)與俄羅斯人和韃靼人的偏執(zhí)型SCZ 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，研究表明在韃靼人群中GRIA2基因rs4302506的T/T基因型對(duì)偏執(zhí)型SCZ的發(fā)病起保護(hù)作用；在俄羅斯人群中rs4441804的CC基因型的陽性評(píng)分量表和陰性評(píng)分量表評(píng)分均明顯高于CT 和TT 基因型，即俄羅斯人中GRIA2基因的rs4441804 的CC基因型在氟哌啶醇治療SCZ 的臨床癥狀中效果不佳。這個(gè)結(jié)果與報(bào)道的在意大利[18]人群中GRIA2 基因rs6536221、rs4260586、rs4302506、rs4441804位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率與SCZ 沒有關(guān)聯(lián)的結(jié)果是不一致的。并且在韓國(guó)人群[16]中，GRIA2基因的rs6536221、rs4260586、rs4302506、rs4441804 和rs4403097位點(diǎn)在SCZ患者和健康對(duì)照者中，等位基因頻率和基因型頻率與SCZ 也并未顯示出顯著關(guān)聯(lián)。GRIA2基因的rs4302506和rs4441804位點(diǎn)與SCZ的關(guān)聯(lián)在不同人群中的研究結(jié)果并不一致。GRIA2基因多態(tài)性存在很強(qiáng)的種族間的遺傳異質(zhì)性，會(huì)因國(guó)家、種族、人群的不同而產(chǎn)生差異，目前僅在俄羅斯、意大利和韓國(guó)進(jìn)行了相關(guān)研究，存在局限性；且關(guān)于GRIA2基因的其他位點(diǎn)與SCZ的相關(guān)研究開展更是少之又少，僅對(duì)幾個(gè)出現(xiàn)率相對(duì)較高的位點(diǎn)開展了研究。因此，需要開展更全面的研究來明確該基因多態(tài)性與SCZ發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

2 GRIA2基因多態(tài)性與MDD的關(guān)聯(lián)研究

MDD是一種致殘性精神疾病，其特征為情感和情緒調(diào)節(jié)異常、認(rèn)知功能障礙、疲勞，以及新陳代謝、內(nèi)分泌改變[20]。MDD與SCZ 患者均存在不同程度的認(rèn)知功能損害，MDD 患者認(rèn)知功能損害更多表現(xiàn)在思維靈敏度、注意力速度方面，而SCZ 患者更多表現(xiàn)在執(zhí)行功能、信息的提取處理等方面[21]。目前，關(guān)于GRIA2基因多態(tài)性與MDD的相關(guān)研究已逐步進(jìn)行了開展。除Chiesa 等[4]在一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的研究中，發(fā)現(xiàn)GRIA2基因的rs4302506 和rs4403097 的等位基因與MDD 患者的發(fā)病年齡之間存在關(guān)聯(lián)，特別是在研究中發(fā)現(xiàn)攜帶rs4302506等位基因C與rs4403097 等位基因T 的MDD 患者發(fā)病年齡較低；并且在rs4302506的基因型和MDD發(fā)病年齡之間的分析也觀察到了顯著性趨勢(shì)，攜帶rs4302506 CC 基因型的受試者與攜帶TC 和TT基因型的受試者相比，MDD 發(fā)病年齡明顯較低。而在Chiesa等[22]開展的另一項(xiàng)關(guān)于韓國(guó)MDD患者的研究中，以入院至出院的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）總得分變化來衡量抑郁癥的改善情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在GRIA2基因中的rs4260586與MDD患者抗抑郁藥物治療效果并無關(guān)聯(lián)。兩項(xiàng)同為韓國(guó)人群的研究結(jié)果存在差異性，不僅可歸因于研究對(duì)象不同，而且不同的SNP 也可能導(dǎo)致結(jié)果的不同，需在不同的研究中納入更多的位點(diǎn)來明確GRIA2基因多態(tài)性與MDD 的相關(guān)性；而且僅在韓國(guó)人群進(jìn)行了相關(guān)研究，具有一定的局限性，需要今后在不同人群和種族中開展更多大樣本量的關(guān)聯(lián)研究。

3 GRIA2基因多態(tài)性與BD的關(guān)聯(lián)研究

BD 是一種復(fù)雜的精神障礙疾病，以躁狂和抑郁狀態(tài)交替為特征，它會(huì)在社會(huì)、認(rèn)知和職業(yè)等方面造成明顯的損害[23]。鋰鹽在1950 年首次用于治療躁狂癥，在1960 年首次用于治療BD。一份報(bào)告表明GRIA2是慢性鋰治療人類神經(jīng)元細(xì)胞系中的下調(diào)基因之一[24]，慢性鋰或丙戊酸治療會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元中GluR2 突觸表達(dá)降低[25]?？缭紾RIA2 的區(qū)域已顯示出與BD 密切相關(guān)[17]，并且與BD 患者的鋰反應(yīng)有關(guān)，因此有研究開展對(duì)GRIA2基因多態(tài)性與BD 之間的關(guān)聯(lián)分析。Chiesa 等[26]對(duì)GRIA2基因 rs6536221、rs4260586、rs4302506、rs4441804、rs3813296 和rs4403097 位點(diǎn)在韓國(guó)人群中是否與BD 相關(guān)進(jìn)行研究，結(jié)果未能顯示出GRIA2基因與BD 患者的發(fā)展和治療可能相關(guān)的證據(jù)。關(guān)于包含GRIA2基因在內(nèi)的谷氨酸基因多態(tài)性與BD 患者的發(fā)展和治療反應(yīng)之間的相關(guān)研究還很匱乏，研究樣本量也較小，需要在更多人群、地區(qū)開展相關(guān)研究來明確GRIA2基因和BD之間是否存在關(guān)聯(lián)。

4 GRIA2基因多態(tài)性與抗精神病藥物反應(yīng)的相關(guān)性

目前精神疾病的主要治療方法仍以藥物為主，或進(jìn)行物理治療、心理治療?？咕癫∷幈环譃閮深悾旱谝淮咕癫∷帲ò缺骸⒎哙?、氟哌啶醇等）可引發(fā)多種不良反應(yīng)，如錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜、內(nèi)分泌異常等，臨床上已逐漸少用，第二代非典型抗精神病藥（包括氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮等）近幾年已成為一線用藥，一些新型的抗精神病藥不僅對(duì)精神癥狀有所改善，而且副作用也較少[27]。長(zhǎng)期服用抗精神病藥對(duì)特定谷氨酸受體亞單位水平會(huì)產(chǎn)生多種影響，抗精神病藥可能通過轉(zhuǎn)錄后因子調(diào)節(jié)AMPA 受體對(duì)激動(dòng)劑刺激的反應(yīng)性來進(jìn)行治療[28]。有部分學(xué)者認(rèn)為減少谷氨酸遞質(zhì)過度興奮AMPA/KA受體是mGlu2/3受體激動(dòng)劑能產(chǎn)生抗精神病效應(yīng)的生化基礎(chǔ)[29]。O’Connor 等[30]研究發(fā)現(xiàn)氯氮平和氟哌啶醇均可增加GRIA2亞基mRNA的表達(dá)。Gareeva等[19]在另一項(xiàng)基于俄羅斯人群中的研究中發(fā)現(xiàn)GRIA2基因的rs4441804的C/C基因型使氟哌啶醇治療改善SCZ 的陰性癥狀（情感缺乏、失語和快感缺乏）及陽性癥狀（幻覺、妄想和思維混亂）時(shí)效果較差。目前仍然很少有研究集中在GRIA2基因多態(tài)性與SCZ 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)典型抗精神病藥的個(gè)體敏感性之間的關(guān)系，還需進(jìn)一步驗(yàn)證其相關(guān)性。甲基苯丙胺（methylamphetamine，METH）是一種令人上癮的精神刺激藥物，通常會(huì)導(dǎo)致類似SCZ的精神病類癥狀。據(jù)報(bào)道可卡因和甲基苯丙氨酸甲酯給藥后前額皮質(zhì)GluR2發(fā)生了變化，Iamjan等[17]則假設(shè)GRIA基因的變異可能與METH 依賴性和METH 引起的精神病有關(guān)，在102 位泰國(guó)男性對(duì)照組和100 位METH 依賴受試者中進(jìn)行了GRIA2rs3813296的相關(guān)研究，結(jié)果并沒有觀察到GRIA2多態(tài)性與METH依賴性和METH 依賴性精神病相關(guān)的證據(jù)。但由于METH 主要被東南亞，尤其是泰國(guó)的男性濫用，所以該項(xiàng)研究存在著種族和性別以及樣本量較小的局限性，不能為臨床治療METH依賴性精神病提供太多的證據(jù)。SCZ患者治療中的主要問題是為患者找到適合自己的藥物，目前還沒有明確GRIA2基因與抗精神病藥物的作用關(guān)系。考慮GRIA2基因與SCZ 的藥物反應(yīng)可能和種族異質(zhì)性相關(guān),仍需要在不同種族進(jìn)行更大樣本量的研究來證實(shí)其中的關(guān)系，以期可指導(dǎo)SCZ患者的用藥。

5 小結(jié)與展望

GRIA2基因作為各類精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)基因之一，這不僅是由于其與各類精神障礙的相關(guān)性在不同人群中的多項(xiàng)研究中被反復(fù)驗(yàn)證，更重要的是GRIA2基因表達(dá)改變會(huì)影響神經(jīng)元的發(fā)育及功能，這可能是SCZ等精神障礙發(fā)生的重要基礎(chǔ)之一。截至目前，國(guó)內(nèi)還未有GRIA2基因與各類精神障礙研究的報(bào)道，國(guó)外雖然有少量相關(guān)報(bào)道，但也未有類似或相同的綜述，本文是第一篇相關(guān)研究報(bào)道的綜述。關(guān)于SCZ 與GRIA2基因的研究多集中于rs3813296多態(tài)性上，其研究結(jié)果在國(guó)內(nèi)外并不一致。此外，雖然研究發(fā)現(xiàn)了GRIA2基因多態(tài)性與SCZ 等精神障礙、抗精神病藥物的藥效具有相關(guān)性，但包含SCZ在內(nèi)的精神障礙存在較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性，具體發(fā)病機(jī)制目前還尚未完全清楚。在未來的研究中可開展更多的GRIA2基因多態(tài)性與各類精神障礙及抗精神病藥物藥效的相關(guān)研究，推進(jìn)相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)程，為臨床治療提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。