張啟帆，王巍

腦卒中是危害人類健康的常見病和多發(fā)病，給個人、家庭、社會帶來巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。瘦素由肥胖基因分泌，通過作用于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的神經(jīng)元，形成下丘腦、脂肪組織軸及相應(yīng)的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，從而產(chǎn)生抑制食物攝取、生熱、促進(jìn)能量消耗、抑制胰島素分泌、調(diào)節(jié)免疫等功能，并可與其受體結(jié)合影響骨代謝、生殖發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、造血及內(nèi)皮功能等作用[3-5]。瘦素的分泌主要受血清胰島素水平的影響，此外過量飲食、皮下脂肪面積、血清游離脂肪酸等均可影響瘦素分泌[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高與卒中發(fā)病、預(yù)后不佳有關(guān)，同時不少研究表明瘦素具有神經(jīng)保護(hù)作用，本研究進(jìn)一步對其作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 瘦素受體及瘦素抵抗

1.1 瘦素受體（leptin receptor）

瘦素通過與分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮其生理作用，根據(jù)細(xì)胞內(nèi)段瘦素受體的氨基酸長度及序列不同，將其分為長受體亞型、短受體亞型及分泌型。長受體亞型為瘦素受體b（obesity related leptin receptor b，OB-Rb），是瘦素的主要功能受體，主要分布于下丘腦弓狀核、外側(cè)區(qū)、背內(nèi)側(cè)核及室旁核多個核團(tuán)區(qū)表達(dá)神經(jīng)多肽的細(xì)胞膜，目前發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬、星型膠質(zhì)細(xì)胞等部位也表達(dá)[6]。分泌型受體為瘦素受體e（obesity related leptin receptor e，OB-Re），缺乏細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，也稱為可溶性受體，分布于幾乎所有外周組織，是循環(huán)中瘦素的主要連接蛋白，其水平也反映膜瘦素受體（obesity related leptin receptor，OB-R）的密度、主要與瘦素的生物利用率有關(guān)，短亞型受體包括OB-R（a、c、d、f），目前認(rèn)為短受體亞型可能在增加胰島素敏感度、血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)等方面發(fā)揮作用[7]。

1.2 瘦素抵抗

瘦素抵抗主要表現(xiàn)為血漿瘦素水平升高，但其作用減弱或消失。不少學(xué)者認(rèn)為瘦素抵抗是伴隨著肥胖的高瘦素血癥，并且在心腦血管疾病的發(fā)病中起到重要作用。隨著研究的深入，新的研究提示高瘦素水平不僅會出現(xiàn)在肥胖患者中，在體型消瘦者中也可以存在。而且瘦素抵抗具有選擇性，如在膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中可表現(xiàn)為代謝功能障礙，但如使血壓升高等作用于外周器官的功能可保留。瘦素抵抗作用機(jī)制復(fù)雜，主要可以歸納為瘦素受體表達(dá)的神經(jīng)元不能感受瘦素水平及瘦素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙[8]，瘦素通過與分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮其生理作用[9]。

2 瘦素與腦卒中

2.1 高瘦素血癥與腦卒中

高瘦素血癥被認(rèn)為是瘦素抵抗的標(biāo)志之一，越來越多的研究證明高水平瘦素會加劇卒中的發(fā)生、不利于卒中的預(yù)后，可能是卒中的獨(dú)立危險因素。在20世紀(jì)90年代，歐洲學(xué)者Soderberg等[10]研究發(fā)現(xiàn)缺血性及出血性卒中患者中瘦素水平增高，認(rèn)為瘦素是首次出血性腦卒中的獨(dú)立危險標(biāo)志物，并與高血壓、高血脂、胰島素抵抗等其他危險因素相關(guān)。隨后該團(tuán)隊再次證明卒中的發(fā)生與瘦素水平增高密切相關(guān)，這種相關(guān)性與血壓升高可能有關(guān)[11]。不僅國外，在國內(nèi)很多學(xué)者通過病例對照、隊列研究已發(fā)現(xiàn)腦卒中急性期血清瘦素的水平較對照組明顯增高，通過統(tǒng)計分析認(rèn)為瘦素是獨(dú)立于其他危險因素外的與卒中發(fā)病相關(guān)的危險標(biāo)志物，且認(rèn)為血清瘦素的水平升高與卒中的梗死面積擴(kuò)大、出血轉(zhuǎn)換、功能評分及預(yù)后不良密切相關(guān)[12-19]。但部分學(xué)者持不同意見，有研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)婦女中瘦素與卒中的發(fā)生無關(guān)，且在高腰臀比的人群中瘦素水平與卒中的發(fā)生成反比[20]。對于這種矛盾性的結(jié)果，需要更大規(guī)模的研究分析兩者之間的關(guān)系，以便為卒中的治療提供新的思路。關(guān)于瘦素可作為卒中的獨(dú)立危險因素，目前認(rèn)為存在的機(jī)制如下：

2.1.1 血壓升高 高瘦素水平可通過中樞途徑激活交感神經(jīng)-腎上腺能系統(tǒng)、影響尿鈉排泄、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)多方面共同作用，引起血壓升高[21,22]。然而近年來有實驗證明瘦素具有血管舒張活性，可能與NO的釋放、血管平滑肌的超極化有關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.1.2 胰島素抵抗 瘦素可以參與并加重胰島素抵抗的形成，一方面瘦素通過抑制胰島β細(xì)胞生物合成和分泌胰島素，并能在內(nèi)源性胰島素含量不變的情況下增加胰島素的敏感性，胰島素又能刺激脂肪組織分泌瘦素,這樣就形成一個激素調(diào)節(jié)反饋通路，即“脂肪-胰島素”軸[23]。高瘦素血癥一方面可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,抑制外周組織中胰島素受體與其結(jié)合，拮抗胰島素生物學(xué)效應(yīng)，另一方面促進(jìn)脂肪分泌的功能亢進(jìn)，從而釋放大量游離脂肪酸，游離脂肪酸的增高可以抑制組織對胰島素的攝取、利用，導(dǎo)致胰島素抵抗。新近觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，也是缺血性腦卒中危險因素聯(lián)系的樞紐[24]。當(dāng)存在胰島素抵抗時動脈內(nèi)皮細(xì)胞攝取及合成脂質(zhì)、增加動脈平滑肌細(xì)胞增殖、促糖基化反應(yīng)等多種機(jī)制導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血管病的發(fā)生，同時機(jī)體糖代謝、脂肪代謝紊亂，導(dǎo)致甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，進(jìn)一步增加腦血管病發(fā)生的危險性[25]。

2.1.3 血小板功能異常以及纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡 高瘦素血癥是血栓形成的危險因素。Nakata等[26,27]發(fā)現(xiàn)人血小板上可表達(dá)瘦素受體，當(dāng)瘦素與受體結(jié)合后能發(fā)揮濃度依賴性促血小板凝聚的作用，并且該作用具有劑量依賴性。當(dāng)質(zhì)量濃度為50～100 μg/L時，瘦素可促進(jìn)血小板凝聚，而當(dāng)質(zhì)量濃度＜10 μg/L時，瘦素則喪失此作用，該質(zhì)量濃度是正常人的生理濃度范圍，不過該實驗是在有血小板激動劑ADP 存在的情況下進(jìn)行的。瘦素還可以提高細(xì)胞表面組織因子及粘附分子的水平、提高纖溶酶原激活抑制因子的水平來促進(jìn)凝血[28]。

2.1.4 促進(jìn)動脈粥樣硬化 瘦素還可誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，參與炎癥反應(yīng)，刺激氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖引起血管鈣化、刺激線粒體過氧化物的產(chǎn)生、提高低密度脂蛋白的水平，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[29-31]。近年來瘦素及其受體的基因多態(tài)性是否與卒中的發(fā)生有關(guān)逐漸成為研究熱點(diǎn)，如Tang 等[3]發(fā)現(xiàn)瘦素受體109GG 和223GG 基因型以及109 位G、223 位G等位基因與缺血性卒中的發(fā)生有關(guān)。

2.2 瘦素的神經(jīng)保護(hù)作用

盡管大量研究發(fā)現(xiàn)高瘦素水平可能是卒中的獨(dú)立危險因素，但是越來越多的科學(xué)家通過體內(nèi)外試驗發(fā)現(xiàn)瘦素可通過多個機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，這對于卒中的治療提供了新思路。目前瘦素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制有以下幾方面：

2.2.1 促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)因子表達(dá) 瘦素可以減少鼠模型中大腦中動脈閉塞所致腦梗死面積及神經(jīng)缺損癥狀，原因考慮與STAT3的磷酸化有關(guān)，其磷酸化可在缺血早期引起缺血半暗帶中星形細(xì)胞膠質(zhì)化及直接作用于神經(jīng)元細(xì)胞，提高BCL-2、基質(zhì)蛋白酶抑制劑等神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)，從而起到對缺血組織的保護(hù)作用[32]。有研究認(rèn)為瘦素可以通過調(diào)節(jié)提高神經(jīng)營養(yǎng)因子中降鈣素基因相關(guān)肽的表達(dá)，提高局部腦血流量，減少腦梗死面積神經(jīng)缺損，提示瘦素的腦保護(hù)作用與降鈣素原基因相關(guān)肽的釋放有關(guān)[33]。此外，瘦素還可以通過JAK2/STAT5 促進(jìn)STAT5 與胰島素生長因子1（Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1）啟動子的結(jié)合，上調(diào)該神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[34]。

2.2.2 減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡 在小鼠的卒中模型中，外源性瘦素可以抑制促凋亡基因caspase-3 表達(dá)，誘導(dǎo)抑凋亡基因Bcl-2 的表達(dá)在腦缺血中發(fā)揮抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用，同時減少梗死面積、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及血管再生[35-37]。

2.2.3 促進(jìn)新生血管的生成 瘦素可與血管生成因子、成纖維細(xì)胞生長因子等協(xié)同刺激新生血管產(chǎn)生，提高血管的通透性。

2.2.4 減少興奮性毒性 外源性瘦素可抑制谷氨酰鹽對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性。由ERK1/2信號通路抑制連接蛋白CX43的表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡、減少谷氨酸鹽的釋放來減少梗死面積[35]。

2.2.5 減輕氧化應(yīng)激損傷 瘦素可減少體外卒中模型中氧化應(yīng)激損傷，提高ATP的水平，降低腦組織乳酸脫氫酶、一氧化氮含量、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等減輕對神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[9,38]。

近期研究發(fā)現(xiàn)瘦素可通過抑制血腦屏障通透性、血源性中性粒細(xì)胞浸潤和中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附等多種途徑（神經(jīng)元保護(hù)除外）對缺血性腦損傷起保護(hù)作用，瘦素在腦卒中血管生物學(xué)中的作用可進(jìn)一步支持其在其他神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力[39]。

3 小結(jié)

瘦素與腦卒中的關(guān)系復(fù)雜，高瘦素水平可能是腦卒中的獨(dú)立危險因素，外周瘦素的水平增加可能造成瘦素抵抗，這種抵抗具有選擇性，瘦素水平升高引起胰島素抵抗、血壓升高等來促進(jìn)卒中的發(fā)生、影響卒中預(yù)后，但仍需要大量的臨床樣本加以證實。另外通過動物、細(xì)胞缺血再灌注損傷模型的研究中，補(bǔ)充外源性瘦素可以顯著減少缺血面積、改善預(yù)后，這與之前結(jié)論相矛盾，這可能是由于血腦屏障的存在，轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞系統(tǒng)的瘦素水平相對穩(wěn)定，在卒中發(fā)生后血腦屏障破壞，給予外源性瘦素可能通過上述神經(jīng)保護(hù)機(jī)制發(fā)揮作用?？傊?，卒中的神經(jīng)保護(hù)治療已成為研究熱點(diǎn)，但并未取得突破性進(jìn)展，仍缺乏治療的有效性。瘦素與卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，在卒中急性期提高瘦素水平、改善瘦素抵抗為切入點(diǎn)可能具有較大的研究潛力。