林鉦宇，楊晨，蔡然澤，費國強(qiáng),2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積（superficial siderosis of the central nervous system，SSCNS）是一種因慢性蛛網(wǎng)膜下腔出血后，含鐵血黃素及游離鐵沉積于軟腦膜、腦組織和脊髓表面所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其常見的原因有硬膜病變、外傷或手術(shù)、腫瘤等，但仍有部分患者病因不明[1]。典型的臨床表現(xiàn)為感音性聽力下降、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征三聯(lián)征，還可有其他腦脊髓神經(jīng)功能缺損癥狀，這與鐵沉積的部位、范圍、沉積的時間相關(guān)。既往診斷主要依靠尸檢或活檢，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，MRI已成為主要診斷手段及病因篩查方法。由于該病多隱匿起病，進(jìn)展緩慢，其無癥狀期可達(dá)4個月至50年，發(fā)病年齡多為40～60歲[1]，因此需與脊髓小腦變性、多系統(tǒng)萎縮等相鑒別。該病的治療主要有外科干預(yù)出血病因、去除沉積鐵、對癥支持及康復(fù)治療，但大部分患者療效往往欠佳。雖然SSCNS 從1908 年首次報道[2]至今已100余年，但全球僅數(shù)百例病例報道[3]，國內(nèi)第一次對SSCNS 的描述見于1997 年[4]，約10 年后才出現(xiàn)首例病例報道[5]，仍屬罕見病。本文報道2022年5 月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（廈門）神經(jīng)內(nèi)科收治的1例SSCNS病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，64歲，漢族，務(wù)農(nóng)，因“聽力下降、進(jìn)行性行走不穩(wěn)2 年”于2022 年5 月入院?；颊?020 年起無明顯誘因出現(xiàn)雙耳聽力下降，外院檢查提示“雙耳中度感音性耳聾”。后逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)、言語含糊、反應(yīng)遲鈍。2022年初上述癥狀加重，伴性格改變（外向→內(nèi)向）、少言、思睡，否認(rèn)幻覺、意識障礙、頭暈頭痛、視物異常、惡心嘔吐、吞咽困難或嗆咳、肢體無力僵硬抖動等。病程中患者飲食、二便可，體質(zhì)量無明顯變化。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史?；颊?0余年前高墜史，全身多發(fā)外傷，否認(rèn)頭部外傷；10余年前左耳顳部刀傷史；2022年初跌倒致右眉弓處外傷。小學(xué)文化；長期務(wù)農(nóng)及工地搬運建材；吸煙數(shù)十年，每日2～3包，已戒煙半年；無飲酒史、毒物接觸史。已婚已育1 子2女，子女體健。否認(rèn)家族遺傳性疾病。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體示反應(yīng)遲鈍、近記憶減退、計算力減退，言語稍含糊，雙側(cè)聽力粗測減退、氣導(dǎo)＞骨導(dǎo)、Weber 居中，左側(cè)巴氏征（+），雙側(cè)指鼻穩(wěn)準(zhǔn)、跟膝脛試驗無法配合，Romberg征睜閉眼均（+），直線行走不能。MMSE 17分（扣分點主要在注意力和計算力、回憶能力、語言能力）。實驗室檢查：血清鐵9.4 μmol/L↓、總鐵結(jié)合力49 μmol/L↓；WBC 10.58×109/L↑，糞便OB（±）；余尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心臟標(biāo)志物、凝血功能、貧血、甲功、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物等均未見異常。影像學(xué)檢查：顱內(nèi)動脈、頸動脈、椎動脈CTA 見頂部大腦表面淺靜脈擴(kuò)張（圖1）。全神經(jīng)系統(tǒng)軸MRI 示：左側(cè)額頂葉硬膜下積血；T2WI及SWI序列上可見腦干周圍、小腦、雙側(cè)大腦表面、脊髓表面低信號改變，考慮含鐵血黃素沉積；第四腦室擴(kuò)大，部分腦溝增寬加深，小腦萎縮。頸胸段脊髓前部硬膜外可見長條狀長T1長T2異常信號，提示硬膜外積液；C5/6椎間盤向左側(cè)椎間孔區(qū)突出壓迫硬脊膜囊，胸腰椎退變（圖2）。脊髓MRI 水成像未見明顯腦脊液外漏。常規(guī)肌電圖未見異常。純音測聽+聲導(dǎo)抗示：雙耳重度感音性聽力下降。腦活檢及腦脊液檢查：在征得患者及家屬知情同意的情況下，患者進(jìn)行了軟腦膜活檢，術(shù)中見腦表面淡黃色改變，病理結(jié)果提示普魯士藍(lán)染色陽性，考慮軟腦膜鐵沉積（圖3）?；颊呷朐汉笮袃纱窝荡┐叹慈〉媚X脊液，故活檢時經(jīng)側(cè)腦室穿刺采集腦脊液行實驗室檢查，腦脊液外觀淡黃色改變，蛋白0.51 g/L↑、紅細(xì)胞400/mm3↑，余常規(guī)生化指標(biāo)均正常，光鏡下可見皺縮紅細(xì)胞（圖4）。根據(jù)患者臨床癥狀、影像學(xué)檢查及腦活檢，診斷為SSCNS，由于未找到明確病因，最終考慮為病因未明的經(jīng)典型幕下鐵沉積（infratentorial superficial siderosis，iSS）。予丁螺環(huán)酮、維生素C、胞磷膽堿、銀杏葉提取物片等藥物對癥治療，至出院時（入院治療26 d 后）患者行走不穩(wěn)稍改善，但聽力及認(rèn)知減退并無明顯變化。

圖1 患者顱內(nèi)動脈CTA見頂部大腦表面淺靜脈擴(kuò)張

圖2 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI

圖3 患者腦活檢

圖4 腦脊液光鏡下可見皺縮紅細(xì)胞（黑色箭頭，×400）

1.2 方法

以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥”“SSCNS”為檢索詞，搜索CNKI、維普、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)上截至2022 年8 月國內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對其中報道較為詳細(xì)的病例臨床資料進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel 2016 軟件，對檢索出的病例臨床資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計。

2 結(jié)果

共檢索出相關(guān)中文文獻(xiàn)75篇，排除重復(fù)病例，其中臨床資料較詳盡的文獻(xiàn)43 篇，共62 例患者（不含本病例）。男女比例為40∶22，就診年齡19～78歲，平均年齡（49.26±12.34）歲，病程3周～16年不等。最常見的臨床表現(xiàn)主要為共濟(jì)失調(diào)（55例，88.71%）、聽力下降（52例，83.87%）、錐體束征（40例，64.52%），其他臨床癥狀還有頭痛（17 例，27.42%）、頭暈（17 例，27.42%）、二便障礙（14例，22.58%）、認(rèn)知減退（13例，20.97%）、肢體感覺異常（12 例，19.35%）、視力下降（10 例，16.13%）、耳鳴（9例，14.52%）、癲癇（5例，8.06%）、震顫（4例，6.45%）、嗅覺減退（4 例，6.45%）、腰痛（4 例，6.45%）、頸痛（4 例，6.45%）、腦膜刺激征（3 例，4.84%）、性功能障礙（2 例，3.23%）、自主神經(jīng)功能障礙（2例，3.23%）、三叉神經(jīng)痛（1 例，1.61%）、運動性失語（1 例，1.61%）、面肌痙攣（1例，1.61%）。共有39例患者行腰椎穿刺術(shù)，其中1例多次穿刺失敗，27例測量了顱內(nèi)壓（高顱壓6例，低顱壓5例，顱內(nèi)壓正常16例），35例描述了腦脊液外觀（外觀黃變或呈血性28例、外觀正常7例），35例行腦脊液蛋白定量檢測（腦脊液蛋白升高30例），6例腦脊液鐵或鐵蛋白升高，3例行腦脊液光鏡檢查（見皺縮紅細(xì)胞2例，見散在破碎紅細(xì)胞1例）。62例患者中，有61例影像學(xué)顯示幕上及幕下神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積信號改變，另1例影像學(xué)僅描述幕上鐵沉積（右側(cè)額葉，病因不明），6例存在硬膜外積液。所有病例中，42例病因不明；12例可能的病因為：外傷或神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史4例，腦或脊髓血管畸形3例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤2例，血小板減少癥、神經(jīng)梅毒、腦脊髓膜炎各1例；8例發(fā)現(xiàn)明確的病因分別為：腰髓室管膜瘤3 例，腦血管畸形、枕部局限性腦膜膨出、椎管內(nèi)占位、胸髓海綿狀血管瘤、腰椎外傷手術(shù)（各1例）。其中9 例行驅(qū)鐵治療（結(jié)局：好轉(zhuǎn)3 例，無變化4例，加重2例），6例行手術(shù)治療（結(jié)局：好轉(zhuǎn)1例，部分好轉(zhuǎn)且無加重3例，無變化1例，加重1例）。

3 討論

SSCNS由Hamill首次報道，當(dāng)時將其定義為：“腦、脊髓和腦膜黑變病”[2]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為是由于慢性反復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔滲血導(dǎo)致鐵離子及含鐵血黃素隨腦脊液播散沉積在軟腦膜、腦、脊髓和顱神經(jīng)表面而致病[6]。相關(guān)研究[7]揭示了病理過程大致如下：血液慢性反復(fù)滲入蛛網(wǎng)膜下腔并隨腦脊液播散；紅細(xì)胞溶解，血紅蛋白溢出降解生成血紅素；血紅素接觸暴露于腦脊液的神經(jīng)組織，刺激Bergmann細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生血紅素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和鐵蛋白；HO-1 將血紅素分解為二價鐵離子和膽綠素，前者與鐵蛋白結(jié)合生成含鐵血黃素后沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成神經(jīng)元壞死，而其中鐵離子沉積造成的后果更為嚴(yán)重[8]。另亦有報道部分腦鐵沉積與銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CP）缺乏相關(guān)[9,10]。CP在經(jīng)血腦屏障輸出鐵方面起著重要作用，腦內(nèi)CP主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和軟腦膜細(xì)胞中，通過其鐵氧化酶活性將二價鐵氧化成三價鐵，促進(jìn)鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合并轉(zhuǎn)運到利用鐵的細(xì)胞中，且有助于載鐵巨噬細(xì)胞有效釋放鐵。當(dāng)CP缺乏時，在過量的鐵被釋放到蛛網(wǎng)膜下腔時，容易造成膜下鐵沉積。鐵沉積易受累部位主要為小腦、大腦溝回、外側(cè)裂、額葉底部、腦干、脊髓、脊神經(jīng)根及第Ⅰ、Ⅱ、Ⅷ對顱神經(jīng)[8,11,12]，這與本研究的病例所呈現(xiàn)鐵沉積部位相符，究其原因，一是與上述結(jié)構(gòu)的解剖構(gòu)成有關(guān)，這些部位富集Bergmann細(xì)胞等膠質(zhì)細(xì)胞，易誘發(fā)反應(yīng)產(chǎn)生鐵沉積；另一方面和腦脊液的動力學(xué)有關(guān)[7]，如腦干、小腦蚓部和凸面的腦脊液流量大，且這些結(jié)構(gòu)與腦脊液接觸面積較多，更易致鐵沉積。第Ⅷ顱神經(jīng)的中樞與周圍部分的交界點位于內(nèi)耳道，接觸腦脊液的富含膠質(zhì)細(xì)胞的中樞部分較長，故在12對顱神經(jīng)中最易受累，這也是國內(nèi)外報道的病例中大多數(shù)患者以聽力受損為主要臨床表現(xiàn)的原因，本研究的病例亦是以雙耳進(jìn)行性感音性聽力下降為首發(fā)臨床癥狀。

SSCNS 根據(jù)受累的部位不同分為皮質(zhì)型（cortical superficial siderosis，cSS）及iSS。cSS由Charidimou等[13]首次提出，其定義為影像學(xué)上顯示含鐵血黃素等沉積于大腦半球凸面皮質(zhì)及幕上腦室系統(tǒng)表面所造成的特征性信號改變，且不累及幕下結(jié)構(gòu)，好發(fā)于老年人，最常見的病因為腦淀粉樣血管病，可表現(xiàn)為腦葉出血、“淀粉樣發(fā)作”、慢性認(rèn)知損害、癲癇等，其中“淀粉樣發(fā)作”多見于局部鐵沉積的cSS，認(rèn)知損害常見于彌漫性鐵沉積的cSS；而60 歲以下人群cSS 則可能與可逆性腦血管收縮綜合征、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、高灌注綜合征、皮質(zhì)靜脈梗死等有關(guān)[14]。iSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)則由Wilson等[15]定義為：腦干（包括中腦、腦橋、延髓）、小腦（包括小腦葉、蚓部和小腦腳）、脊髓或顱頸交界處這3個部位經(jīng)MRI T2序列或其他對血液敏感的MRI序列（GRE/SWI）檢查，在上述2 個及以上部位可見雙側(cè)對稱性線樣均勻低信號改變，且可合并存在幕上神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)表面類似的鐵沉積低信號。并分為以下兩型：①iSS-1 型（或經(jīng)典型iSS），沒有經(jīng)影像學(xué)證實的自發(fā)性或創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血，病因不明確，臨床上具有典型三聯(lián)征，病程緩慢進(jìn)展；②iSS-2 型（或繼發(fā)型iSS），經(jīng)影像學(xué)證實和單次急性、自發(fā)性或創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血相關(guān)，出血部位周圍含鐵血黃素沉積大多較經(jīng)典型明顯，通常集中在第四腦室出口，且均無類似經(jīng)典型的緩慢進(jìn)展臨床綜合征。本文報道的病例依照Wilson的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合經(jīng)典型iSS；總結(jié)的國內(nèi)病例，除1例僅有右額葉鐵沉積描述，其余均為符合Wilson定義的iSS。

早年Levy 等[16]總結(jié)了270 例SSCNS 病例資料，發(fā)現(xiàn)病因不明或特發(fā)性病例占35%，而具有明確出血來源的最常見病因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（21%），其他病因包括頭背部外傷（13%）、血管畸形（9%）、神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史（7%）、臂叢神經(jīng)損傷（6%）、淀粉樣血管?。?%）等。Wilson等[15]在其研究報道的48例患者中，發(fā)現(xiàn)40例出血原因為硬膜異常；5例病因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及顱內(nèi)動脈瘤；另3 例病因不明。當(dāng)中25 例患者行脊柱MRI 檢查發(fā)現(xiàn)硬脊膜外積液、硬脊膜擴(kuò)張或缺損。Kumar 等[1,8,12]長期對SSCNS 相關(guān)病例進(jìn)行研究，亦發(fā)現(xiàn)該病最常見病因為硬膜損傷，常導(dǎo)致腹側(cè)縱向椎管內(nèi)積液（ventral longitudinal intraspinal fluid collection，VLISFC），提示椎間盤突出或骨刺可能是導(dǎo)致硬膜受損原因，且可合并低顱壓。筆者檢索到的國內(nèi)報道病例大部分病因不明（42/62），其余潛在或明確的出血病因與國外報道的常見病因基本一致，推測硬膜病變及低顱壓參與SSCNS的發(fā)病。

既往該病確診主要靠尸檢，從1985年Gomori等[17]首次通過高場強(qiáng)MRI確診1例SSCNS開始，MRI磁敏感序列檢查逐漸成為診斷首選方式，Kumar[1]建議對懷疑SSCNS行全神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)MRI檢查，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的腦脊液漏、腫瘤或血管畸形等病因。若發(fā)現(xiàn)脊髓硬膜外積液，則提示存在腦脊液漏，可進(jìn)一步行脊髓造影尋找瘺口。由于經(jīng)典型iSS通常不是由于大血管病變引起，故血管造影不作為常規(guī)檢查手段，但在一些病因不明的患者中，這些檢查仍起到一定輔助作用。腦脊液檢查中皺縮或破碎紅細(xì)胞、噬鐵細(xì)胞、鐵、鐵蛋白、膽紅素水平升高也有提示意義。但亦存在腦脊液檢查正常，如本文檢索到的病例中就有7 例腦脊液外觀正常，考慮與間歇性滲血有關(guān)，故非滲血期腰穿腦脊液可能無陽性結(jié)果，需多次腰穿以提高陽性檢出率。腦脊液檢查還有助于判斷硬膜缺損患者的手術(shù)修補(bǔ)效果，若腦脊液黃變消退、紅細(xì)胞減少，則提示修補(bǔ)成功。

本文報道的病例具有典型的iSS 三聯(lián)征，全中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI掃描符合SSCNS影像學(xué)改變，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤性占位性病變、血管畸形等?；颊邇纱窝┚鶡o腦脊液流出，考慮可能是鐵沉積致腰骶部蛛網(wǎng)膜黏連或低顱壓所致。較既往國內(nèi)報道的病例不同的是，筆者對該患者進(jìn)行了軟腦膜活檢并行普魯士藍(lán)染色為國內(nèi)首例。患者術(shù)區(qū)腦表面淡黃色改變，普魯士藍(lán)染色陽性，符合既往文獻(xiàn)報道的鐵沉積病理特征[7]。術(shù)中采集的腦脊液改變符合SSCNS 的腦脊液特點。結(jié)合患者既往多次外傷史、頸椎C5/6椎間盤突出壓迫硬脊膜囊、頸胸段脊髓腹側(cè)長節(jié)段縱向硬膜外積液，筆者推測患者可能存在硬脊膜損傷，為造成鐵沉積的可能原因，但患者行全脊髓MRI水成像檢查未發(fā)現(xiàn)明確的腦脊液瘺口，最終診斷為經(jīng)典型iSS。由于未進(jìn)一步行脊髓造影發(fā)掘病因，這是本研究的不足之處。

SSCNS 造成的神經(jīng)功能缺損大多進(jìn)展緩慢，但致殘率較高，早診斷早治療尤為重要。對早期發(fā)現(xiàn)明確病因的，如硬膜缺損、腫瘤、血管畸形等，可考慮硬膜修補(bǔ)、腫瘤切除等手術(shù)治療。但大多SSCNS患者確診時鐵沉積已造成不可逆損害，手術(shù)療效個體差異較大[18]。目前臨床上報道較多的治療方式為以去鐵酮為代表的鐵螯合治療，但其療效及安全性有待進(jìn)一步商榷[19-22]。耳蝸植入可能對部分聽力下降者有效[23]，丁螺環(huán)酮及康復(fù)訓(xùn)練對部分共濟(jì)失調(diào)的患者也有一定療效，此外也有報道應(yīng)用激素、抗氧化劑等治療該病，但效果不明確。結(jié)合本病例和相關(guān)文獻(xiàn)報道提示目前尚無明確有效的治療方法，仍待進(jìn)一步研究。