王梅，王媛媛，楊洪濤，裴存文

1 昆明愛爾眼科醫(yī)院，昆明 650000；2 承德市中心醫(yī)院眼科

腦血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病亦是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］，盡早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群可以降低糖尿病患者腦血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。視網(wǎng)膜血管與腦血管具有同源性，二者均起源于頸內(nèi)動(dòng)脈，同時(shí)具有相似的血管直徑和生理結(jié)構(gòu)［3］。視網(wǎng)膜血管是全身唯一無創(chuàng)可視的脈管系統(tǒng)。研究［4］表明，視網(wǎng)膜血管參數(shù)與腦血管疾病具有相關(guān)性，視網(wǎng)膜血管直徑能反應(yīng)腦血管的早期病理改變，為腦血管疾病提供重要預(yù)測信息。然而，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人群視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中的關(guān)系目前尚無相關(guān)研究。因此，我們以T2DM患者為研究對(duì)象，利用常規(guī)眼底照相測量血管直徑，觀察有缺血性腦卒中病史的T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑變化，并分析其臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年6月—12月承德市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者480例，根據(jù)有無缺血性腦卒中病史分為缺血性腦卒中組73例、非缺血性腦卒中組407例。缺血性腦卒中定義為患者自述曾經(jīng)患有該病或符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，②符合T2DM診斷，③同意進(jìn)行眼底檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能使用復(fù)方托吡卡胺進(jìn)行散瞳的患者，②因白內(nèi)障、角膜白斑、玻璃體混濁、測量區(qū)域內(nèi)血管少于6根等導(dǎo)致眼底照片質(zhì)量不合格患者，③除糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）外患有其他視網(wǎng)膜疾病患者，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、青光眼、高度近視等，④既往進(jìn)行過視網(wǎng)膜激光或手術(shù)患者。所有患者均知情同意。

1.2 兩組患者視網(wǎng)膜血管直徑測量 詢問患者眼科病史，給予患者眼裂隙燈、眼壓、眼底檢查。復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳后使用眼底照相機(jī)（Kowavx-10a）拍攝以黃斑為中心45°視野的雙眼底彩色照片。由兩名訓(xùn)練有素的眼科醫(yī)生根據(jù)雙眼眼底照片判讀有無視網(wǎng)膜疾病。優(yōu)先選取右眼眼底彩照，49例患者因右眼眼底照片質(zhì)量差而采集左眼圖像［6］。所有圖像均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師使用半自動(dòng)測量軟件ARIA（Automated Retinal Image Analyzer）1.0測量視網(wǎng)膜血管直徑。以視乳頭橫徑手動(dòng)標(biāo)定視乳頭，測量距離視盤邊緣0.5～1個(gè)視盤直經(jīng)范圍內(nèi)6條較大的視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈直徑：由ARIA測量的數(shù)值為血管直徑的投射當(dāng)量（單位pixel），通過比例因子（1 pixel≈9.3 μm）［7］換算得出血管直徑的絕對(duì)值（單位μm）。使用修正的Parr-Hubbard公式［8］計(jì)算視網(wǎng)膜中央靜脈等效值（central retinal venous equivalent，CRVE）、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈等效值（central retinalartery equivalent，CRAE），并計(jì)算動(dòng)靜脈比值（Arteriole-to-venule ratio，AVR），AVR=CRAE/CRVE。

1.3 兩組患者一般資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、DR病史、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）病史、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（uric acid，UA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、胱抑素C（Cystatin-C，Cys-C）等指標(biāo)。T2DM、DR、DN診斷符合文獻(xiàn)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率的關(guān)系分析 將研究對(duì)象分別按照CRVE、CRAE、AVR四分位數(shù)分為4組，作為等級(jí)變量納入logistic回歸分析模型進(jìn)行趨勢性檢驗(yàn)，以缺血性腦卒中患病率為因變量，其中Mode1模型對(duì)年齡、性別進(jìn)行校正，Mode2模型額外校正單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，以Q4為參照，計(jì)算優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI），分析T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率的變化趨勢。Pfor trend＜0.05為變化趨勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率變化趨勢的分層分析 按年齡（＜60歲or≥60歲）、性別（男or女）、糖尿病病程（＜10年or≥10年）、有無DR病史（否or是）、有無DN病史（否or是）、有無高血壓病史（否or是）進(jìn)行分層，通過在Logistic回歸模型中包含交叉積交互項(xiàng)來檢驗(yàn)CRAE、AVR與每個(gè)分層變量之間的交互作用，分析T2DM患者不同分層人群中視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率變化趨勢的穩(wěn)健性。Pfor interaction＜0.05為交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以-x±s表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CRVE、CRAE、AVR比較 缺血性腦卒中組患者CRVE、CRAE、AVR分別為213.67（205.08，226.93）μm、169.02（158.09，180.91）μm、0.781 ± 0.009，非缺血性腦卒中組患者CRVE、CRAE、AVR分別為213.63（203.99，225.28）μm、174.23（165.06，183.54）μm、0.816 ± 0.004，其中缺血性腦卒中組患者CRVE、AVR均低于非缺血性腦卒中組（P均＜0.05）。

2.2 兩組患者一般資料比較 缺血性腦卒中組73例患者中，男40例、女33例，年齡62（56.5，66.0）歲，有吸煙史30例，糖尿病病程12（6.5，17.5）年，有高血壓病史53例，有DN病史18例，有DR病史40例，SBP為143（132.5，155.5）mmHg，DBP為85（76.5，91）mmHg，BMI為25.64（23.44，27.26）kg/m2，HbA1c為8.4（7.3，10.55）%，SCr為61（52，72）μmol/L，UA為324（254.5，390.5）μmol/L，Cys-C為0.92（0.775，1.11）mg/L，TC為4.3（3.4，4.95）mmol/L，TG為1.74（1.18，2.47）mmol/L，HDL-C為1.04（0.925，1.205）U/L，LDL-C為2.05（1.455，2.745）U/L；非缺血性腦卒中組407例患者中，男243例、女164例，年齡54（47，61）歲，有吸煙史162例，糖尿病病程8（3，13）年，有高血壓病史181例，有DN病史59例，有DR病史123例，SBP為132（121，146）mmHg，DBP為83（75，89）mmHg，BMI為25.34（23.37，27.68）kg/m2，HbA1c為8.8（7.6，10.5）%，SCr為56（47，66）μmol/L，UA為315（263，384）μmol/L，Cys-C為0.82（0.7，0.95）mg/L，TC為4.9（4.1，5.7）mmol/L，TG為1.77（1.29，2.89）mmol/L，HDL-C為1.06（0.91，1.23）U/L，LDLC為2.39（1.84，3.08）U/L；其中，與非缺血性腦卒中組相比，缺血性腦卒中組患者年齡更大，糖尿病病程更長，有高血壓、DN、DR病史者更多，SBP、SCr、Cys-C水平更高，TC、LDL-C水平更低（P均＜0.05）。

2.3 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率的關(guān)系分析結(jié)果 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率的關(guān)系logistic回歸分析結(jié)果見表1。由表1可知，在兩個(gè)模型中，CRAE較窄組缺血性腦卒中患病率較CRAE較寬組更高，AVR較小組缺血性腦卒中患病率較AVR較大組更高；趨勢性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，T2DM患者缺血性腦卒中的患病率隨CRAE、AVR減小而增加（Pfor trend均＜0.05），與CRVE無關(guān)（Pfor trend＞0.05）。

表1 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率的關(guān)系logistic回歸分析結(jié)果

2.4 T2DM患者視網(wǎng)膜血管直徑與缺血性腦卒中患病率變化趨勢的分層分析結(jié)果 T2DM患者缺血性腦卒中患病率與CRAE、AVR變化趨勢的分層分析結(jié)果見表2。由表2可知，T2DM患者的CRAE和AVR與年齡、性別、糖尿病病程、有無DR病史、有無DN病史、有無高血壓病史均無交互作用（Pfor interaction均＞0.05），說明不同分層的T2DM患者中缺血性腦卒中患病率與CRAE、AVR的變化趨勢基本一致。

表2 T2DM患者缺血性腦卒中患病率與CRAE、AVR變化趨勢的分層分析結(jié)果

3 討論

目前，沒有直接證據(jù)表明視網(wǎng)膜微血管的變化可代表腦小血管的變化，但是組織學(xué)、影像學(xué)、流行病學(xué)研究證據(jù)均支持這一假設(shè)［10-12］。視網(wǎng)膜微循環(huán)與腦血管具有相似的胚胎起源、生理結(jié)構(gòu)和形態(tài)特性［13］，因此腦血管與視網(wǎng)膜血管經(jīng)常受到相同的危險(xiǎn)因素和環(huán)境影響［14］。腦血管早期結(jié)構(gòu)改變可能因患者無明顯癥狀而一直被掩蓋，視網(wǎng)膜血管作為全身唯一可無創(chuàng)快捷檢查的血管，可以有助于早期預(yù)測腦血管的病理變化。

本研究結(jié)果表明，T2DM患者缺血性腦卒中的患病率隨CRAE、AVR減小而增加，與CRVE無關(guān)。KAWASAKI等［15］通過一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，較窄的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈直徑與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但該研究未針對(duì)T2DM這一高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行深入分析。ZHAO等［16］通過一項(xiàng)觀察性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中組CRAE較對(duì)照組狹窄，調(diào)整混雜因素后CRAE與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，CRVE則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AVR調(diào)整了放大倍率的差異，是視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈直徑的相對(duì)指標(biāo)，AVR的減小可能提示小動(dòng)脈相對(duì)狹窄、小靜脈相對(duì)擴(kuò)張或兩者兼有。WONG等［17］通過一項(xiàng)社區(qū)人群隨訪研究發(fā)現(xiàn)，卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著AVR的降低而增加，這種關(guān)聯(lián)在有或沒有糖尿病的患者是相似的，結(jié)果與本研究一致。CHEUNG等［18］研究結(jié)果與本研究相反，他們通過隨訪發(fā)現(xiàn)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與視網(wǎng)膜小靜脈直徑增大相關(guān)，但卻未發(fā)現(xiàn)腦卒中與視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑減小的相關(guān)性，這可能是因?yàn)樵撗芯康淖渲蓄愋团c本研究有差異，另一造成結(jié)果差異的原因可能是研究人群的不同，多數(shù)研究［19-21］證明糖尿病人群較健康人群相比視網(wǎng)膜靜脈明顯增寬而對(duì)動(dòng)脈直徑無較大影響。本研究以T2DM患者為研究人群，弱化了非缺血性腦卒中組與缺血性腦卒中兩組之間靜脈直徑的差異性，提示在T2DM人群中視網(wǎng)膜靜脈直徑不能較好的反應(yīng)腦血管的病理狀態(tài)。

本研究針對(duì)腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群T2DM患者，證明了CRAE、AVR與缺血性腦卒中的相關(guān)性，提示視網(wǎng)膜血管直徑可早期反應(yīng)腦內(nèi)微血管狀態(tài)。腦微血管的評(píng)估常需要高度專業(yè)化的技術(shù)，眼底照相作為T2DM患者的非侵入性常規(guī)體檢項(xiàng)，日常用于篩查DR，將視網(wǎng)膜血管進(jìn)一步定量后為預(yù)防腦血管疾病提供線索具有明顯優(yōu)勢，有利于節(jié)約社會(huì)醫(yī)療成本。本研究也具有一定的局限性。首先，采用眼底照相半自動(dòng)測量視網(wǎng)膜血管直徑可能存在一定誤差，但目前視網(wǎng)膜直徑分析領(lǐng)域正在蓬勃發(fā)展中，未來有望成為預(yù)測系統(tǒng)性疾病的新靶點(diǎn)。其次，本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，限制了視網(wǎng)膜血管直徑和缺血性腦卒中之間的因果關(guān)系的推斷，但本研究為T2DM患者腦血管疾病的預(yù)測提供了新思路，在往后的研究中將增加隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步探索其因果關(guān)系。

綜上所述，與無缺血性腦卒中病史的T2DM患者相比，有缺血性腦卒中病史的T2DM患者CRAE、AVR變小。T2DM患者缺血性腦卒中的患病率隨CRAE、AVR減小而增加，與CRVE無關(guān)。對(duì)于CRAE相對(duì)狹窄、AVR相對(duì)較小的T2DM患者應(yīng)注意早期預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。