楊爽，王琰，茍歡，童俞嘉，安新穎

北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所，北京 100020

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD），簡稱慢阻肺，是一組持續(xù)進行的以氣流受限為特征的肺部疾病，嚴重時可累及肺外其他器官［1］。COPD是一種具有高患病率、高致殘率、高病死率的常見病和多發(fā)病。在我國，40歲以上人群中COPD的患病率達13.7%，但COPD知曉率僅為2.6%［2］。在中醫(yī)學理論中，COPD屬哮證、喘證等范疇，其病機是肺臟久駐外邪、氣機阻閉、痰淤內滯，致肺脾兩虛、血行不暢，進而出現(xiàn)咳喘胸悶、呼吸急促、咳痰唾血、全身浮腫等表征。除此之外，COPD是一個長期存在緩慢進行的疾病，表現(xiàn)為急性加重期與穩(wěn)定期交替出現(xiàn)［3］。COPD急性加重期表現(xiàn)為患者在患病過程中痰、瘀及其二者互結的實證明顯加重，主要證型包括風寒襲肺、外寒內飲、痰熱壅肺、痰濁阻肺、痰蒙神竅等實證，同時兼見正虛。COPD穩(wěn)定期常以肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛等虛癥為主，表現(xiàn)為胸悶氣短、氣逆咳嗽，同時兼見痰濁等實證。有研究［4-6］表明，中醫(yī)藥在緩解COPD患者臨床癥狀、改善肺功能、降低不良反應等方面具有明顯效果。由于COPD病機復雜，而中醫(yī)強調辯證論治，不同證型會有不同的組方。面對“千人千方”的現(xiàn)象，有必要歸納總結不同古方的配伍規(guī)律。因此，2022年11月—2023年2月，我們基于國家人口健康科學數(shù)據(jù)中心《慢性阻塞性肺疾病方劑數(shù)據(jù)庫》［7］數(shù)據(jù)分析COPD古方用藥特點，并篩選急性加重期、穩(wěn)定期用藥核心組方，為中醫(yī)防治COPD的臨床用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及規(guī)范化 從國家人口健康科學數(shù)據(jù)中心平臺《慢性阻塞性肺疾病方劑數(shù)據(jù)庫》獲取治療COPD的中藥古方836首，排除藥物組成與劑量均相同的重復古方2首、近現(xiàn)代處方20首、藥物劑量有缺漏的古方36首以及用法用量為空的古方12首，初步納入古方766首。提取《慢性阻塞性肺疾病方劑數(shù)據(jù)庫》中藥物組成字段，對湯劑加減方中的湯劑名稱進行藥物替換。將《中華本草》作為主要規(guī)范標準，同時參照2020年版《中華人民共和國藥典》以及全國高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學》對中藥名稱進行規(guī)范化處理，構建中藥材規(guī)范詞表，運用python語言實現(xiàn)中藥材名稱規(guī)范的批量處理。數(shù)據(jù)規(guī)范后進行古方的二次篩選，對無法匹配到上述標準的藥物所在古方予以刪除，最終納入古方743首。

1.2 COPD古方常用藥物數(shù)據(jù)庫建立 運用python對最終納入的古方進行處理，刪除藥物組成字段中包括計量單位、用量、連詞等與藥物無關的內容，并以逗號作為分隔符將藥物分隔，構建古方藥物信息表，調用jieba庫對規(guī)范后的藥物信息進行分詞，建立COPD古方常用藥物數(shù)據(jù)庫。

1.3 COPD古方用藥特點分析 運用描述性統(tǒng)計方法對納入古方的藥物頻次、高頻藥物功效類別、藥物性味歸經(jīng)進行歸納總結，分析COPD古方的用藥特點。依據(jù)普賴斯公式［8］N=0.749×確定高頻藥物，其中nmax為藥物出現(xiàn)頻次的最高值。將nmax值代入后即可得到N值，將出現(xiàn)頻次大于等于N值的藥物作為高頻藥物。

1.4 COPD急性加重期、穩(wěn)定期用藥核心組方的篩選 依據(jù)COPD古方主治功效將古方按照急性加重期、穩(wěn)定期進行分期分類，分別對每個階段的用藥規(guī)律進行系統(tǒng)挖掘。統(tǒng)計COPD急性加重期、穩(wěn)定期古方中藥物的出現(xiàn)頻次，將共現(xiàn)頻次排在前100位的藥物組合作為高頻藥對，借助R4.2.0工具繪制高頻藥對共現(xiàn)網(wǎng)絡圖，實現(xiàn)高頻藥對共現(xiàn)分析。同時，應用Apriori算法對全部藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，并用支持度、置信度、提升度度量關聯(lián)規(guī)則的有效性，繪制COPD不同時期古方藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖，觀察藥物組合的提升度。其中支持度反映該項集在總項集中出現(xiàn)的概率，置信度反映在包含前項的前提下包含后項的條件概率，提升度反映前項對后項出現(xiàn)概率的提升作用。結合現(xiàn)有文獻和藥物共同出現(xiàn)頻次，本研究設置最低支持度為0.035，最小置信度為0.7［9］。選取置信度排在前20的藥物組合，將藥物組合的前項作為縱坐標，后項作為橫坐標，繪制關聯(lián)規(guī)則分組矩陣，觀察藥物組合的置信度。以關聯(lián)規(guī)則分組矩陣結果為依據(jù)，參照藥物頻次統(tǒng)計結果、高頻藥對共現(xiàn)分析結果，將高置信度的藥物組合中藥物重復度較高的組合進行歸納合并，篩選COPD不同時期用藥的潛在核心組方。利用改良后的Bron-Kerbosch algorithm算法（簡稱BK算法）［10］計算潛在核心組方核心性的置信度（CBWN）和其在α置信度水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα），評估潛在核心組方的代表性和核心性，篩選核心組方。置信度計算公式為CBWN=。式中number（CF∩X）i代表潛在核心組方CF與古方Xi共同包含的藥物數(shù)量，number（CF）表明潛在核心組方CF中包含的藥物數(shù)量，n代表數(shù)據(jù)庫中包含的古方總數(shù)。CBWN的值反映了平均每張古方與該潛在核心組方的藥物重合比例，數(shù)值越大代表該核心組方越具有代表性。用α置信度水平下的支持度SBCα來評價組方的核心性，如公式SBCα=所示。SBCα反映了與潛在核心組方藥物重合度在α以上的古方占總古方的比例，一般認為SBCα值越大，潛在核心組方的核心性越強。一般情況下，α取0.7以上值方能體現(xiàn)處方的核心性［11］，因此本研究將α值設置在0.7，分別比較不同組方的支持度。

2 結果

2.1 COPD古方用藥特點

2.1.1 藥物頻次 建立的COPD古方常用藥物數(shù)據(jù)庫中涵蓋藥物447種，各藥物出現(xiàn)頻次累計達到6230次，其中甘草出現(xiàn)頻次最高（331次）。將藥物出現(xiàn)頻次最高值nmax=331代入普賴斯公式可得N≈13.63，即出現(xiàn)頻次大于等于14次的藥物為高頻藥物，共計85種，累計頻次達到5023次，占總頻次的80.23%。使用頻次從高到低前20位的分別是甘草（331次）、杏仁（245次）、肉桂（230次）、陳皮（205次）、人參（200次）、半夏（183次）、麻黃（142次）、桑白皮（142次）、紫菀（140次）、五味子（135次）、茯苓（124次）、干姜（118次）、細辛（117次）、赤茯苓（95次）、白術（94次）、檳榔（89次）、款冬花（89次）、當歸（82次）、桔梗（80次）、葶藶子（79次）。

2.1.2 高頻藥物功效類別分布 85味高頻藥物涵蓋了17種功效，出現(xiàn)頻次最高的是化痰止咳平喘藥（17次，占17.89%），其次是補虛藥（14次，占14.74%）、理氣藥（7次，占8.24%），如圖1所示。

圖1 COPD古方高頻藥物功效類別分布

2.1.3 性味歸經(jīng)分布 在447種藥物中每味藥物的藥性僅有一個，以溫性（158次，占35.35%）、寒性（149次，占33.33%）、平性（99次，占22.15%）為主。藥味累計頻次為675次，其中藥味為“辛”出現(xiàn)頻次最多（201次，占29.78%），其次是“苦”（186次，占27.56%）和“甘”（174次，占25.78%）。歸經(jīng)累計頻次為1100次，其中歸為肺經(jīng)的藥物有191種，占比為17.36%，排在第一位，而肝經(jīng)（190次，占17.27%）、脾經(jīng)（169次，占15.36%）、胃經(jīng)（167次，占15.18%）緊隨其后。

2.2 COPD急性加重期、穩(wěn)定期用藥核心組方的篩選結果

2.2.1 COPD急性加重期、穩(wěn)定期古方用藥頻次743首古方中，COPD急性加重期使用古方455首、涉及藥物401種，COPD穩(wěn)定期使用古方288首、涉及藥物260種。COPD急性加重期古方中出現(xiàn)頻次前20位的藥物分別為甘草（199次）、杏仁（143次）、肉桂（138次）、陳皮（131次）、人參（111次）、半夏（109次）、麻黃（96次）、桑白皮（87次）、茯苓（84次）、干姜（78次）、紫菀（75次）、細辛（72次）、五味子（64次）、赤茯苓（63次）、白術（59次）、檳榔（55次）、當歸（55次）、大黃（54次）、木香（52次）、黃芩（51次）。COPD穩(wěn)定期古方中出現(xiàn)頻次前20位的藥物分別為甘草（132次）、杏仁（102次）、肉桂（92次）、人參（89次）、半夏（74次）、陳皮（74次）、五味子（71次）、紫菀（65次）、桑白皮（55次）、款冬花（46次）、麻黃（46次）、細辛（45次）、茯苓（40次）、干姜（40次）、麥門冬（37次）、川貝母（36次）、紫蘇子（36次）、白術（35次）、檳榔（34次）、赤茯苓（32次）。兩個時期頻次排在前三位的藥物相同，分別是甘草、杏仁、肉桂。

2.2.2 COPD急性加重期、穩(wěn)定期古方高頻藥對共現(xiàn)分析結果 對于急性加重期而言，甘草和杏仁間的鏈接強度最大，共現(xiàn)頻次達到了60次，其次是甘草與半夏、甘草與肉桂、陳皮與甘草，共現(xiàn)頻次均為54次。穩(wěn)定期古方所用藥物中甘草和肉桂間的鏈接強度最大，共現(xiàn)頻次達到了53次，其次是甘草與人參（49次）、甘草與五味子（43次）。與此同時，可以發(fā)現(xiàn)無論處于COPD的哪一階段，甘草都是與其他藥物關聯(lián)程度最密切的藥材，其在急性加重期、穩(wěn)定期分別與其余27味、22味藥物均有關聯(lián)。

2.2.3 COPD急性加重期、穩(wěn)定期古方藥物關聯(lián)規(guī)則分析結果 得到急性加重期藥物組合80對、穩(wěn)定期藥物組合121對，且所有組合的提升度均大于1，說明每一項關聯(lián)規(guī)則均為有效的強關聯(lián)規(guī)則［12］。急性加重期藥物關聯(lián)規(guī)則中提升度最高的是細辛 +紫菀→款冬花，提升度為7.73；穩(wěn)定期提升度最高的是甘草 + 黃芪→茯苓，提升度為6.09。繪制的COPD急性加重期、穩(wěn)定期關聯(lián)規(guī)則分組矩陣如圖2所示，其中急性加重期藥物組合中置信度為100%的藥對共有2對，分別為款冬花 + 細辛→紫菀、甘草+ 款冬花 + 肉桂→紫菀；穩(wěn)定期置信度為100%的藥對共有4對，依次是黃芪 + 肉桂→人參、茯苓 + 麥門冬→人參、半夏 + 人參 + 肉桂 + 紫菀→甘草、半夏+ 甘草 + 人參 + 紫菀→肉桂。

圖2 COPD急性加重期、穩(wěn)定期關聯(lián)規(guī)則分組矩陣

2.2.4 COPD急性加重期、穩(wěn)定期用藥核心組方的確定 結果顯示，COPD急性加重期的潛在核心組方包括“款冬花-細辛-紫菀-干姜-肉桂-甘草”、“半夏-桔梗-甘草-陳皮”、“肉桂-麻黃-杏仁-甘草-石膏”，其CBWN和SBC0.7分別為0.2231和0.0418、0.2709和0.1033、0.2668和0.0593，其中“半夏-桔梗-甘草-陳皮”組方的CBWN和SBC0.7均為最大，明確為COPD急性加重期的用藥核心組方。COPD穩(wěn)定期的潛在核心組方包括“黃芪-肉桂-人參-茯苓-甘草”、“茯苓-麥門冬-人參-肉桂-甘草”、“半夏-人參-肉桂-甘草”、“白術-陳皮-肉桂-人參-半夏”、“甘草-干姜-紫菀-肉桂-款冬花”，其CBWN和SBC0.7分別為0.2813和0.0921、0.2944和0.0903、0.3377和0.1701、0.2528和0.0729、0.2618和0.0660，其中“半夏-人參-肉桂-甘草”組方的CBWN和SBC0.7均為最大，明確為COPD穩(wěn)定期的用藥核心組方。

3 討論

本研究利用描述性統(tǒng)計方法從用藥頻次、藥物功效及藥物性味歸經(jīng)，對COPD的用藥特點進行了歸納總結。同時借助共現(xiàn)分析、關聯(lián)規(guī)則分析挖掘COPD急性加重期、穩(wěn)定期古方的核心藥對，從中發(fā)現(xiàn)潛在核心組方，運用改進后的BK算法對潛在核心組方進行評估，進而確定不同階段的核心組方。

從藥物使用頻次和對應功效來看，COPD古方中排在前5位的高頻藥物分別為甘草（補虛藥）、杏仁（化痰止咳平喘藥）、肉桂（溫里藥）、陳皮（理氣藥）、人參（補虛藥）。在所有高頻藥物中藥物功效以化痰止咳平喘藥、補虛藥、理氣藥、清熱藥、解表藥為主，與COPD正虛邪實互為因果的病機相符［13］。有研究［14］表明，COPD患者多見痰證、痰熱證，且二者長期存在，故化痰止咳平喘藥、清熱藥、解表藥的使用必不可少。正氣不足是COPD的主要內在因素，貫穿疾病始終，特別當COPD進入穩(wěn)定期后，正氣虧虛、衛(wèi)外不固致肺氣上逆反復咳喘，益氣扶正成為了主要治療思路［15］，故補虛藥也是治療本病的基礎藥物。

從藥物所屬性味歸經(jīng)來看，藥性以溫、寒、平為主。寒性藥物具有清熱瀉火功效，溫性藥物具有祛寒回陽功效，而平性藥物則用來調和營衛(wèi)。藥味以辛、苦、甘為主，辛能行散、苦能清瀉、甘能補益，有助于散寒解表、降氣平喘、補中和胃。歸經(jīng)以肺、肝、脾、胃、腎、心為主。“肝生于左，肺降于右”，肺與肝均為主管氣機升降的重要樞紐，共同調節(jié)機體氣機通暢。是謂“脾胃虛，肺最受病”，脾主運化，是衛(wèi)氣的主要來源，若脾失健運則痰濕聚生、肺氣上逆。與此同時，肺為腎之母，若肺陰久虛可累及腎臟，而COPD可并發(fā)肺心病，其發(fā)病機理與肺腎虛弱、氣虛血瘀有關［16］。

通過對古方進行分期分類，得到急性加重期、穩(wěn)定期排在前三位的高頻藥物均為甘草、杏仁、肉桂，穩(wěn)定期藥物功效以化痰止咳平喘藥、補虛藥為主，而急性加重期藥物功效較分散，除了基本的化痰止咳平喘藥、補虛藥以外，解表藥、利水滲濕藥、瀉下藥等緩解實證的藥物使用較多。

根據(jù)高頻藥物共現(xiàn)結果可知，急性加重期甘草與杏仁共現(xiàn)頻次最高，穩(wěn)定期甘草與肉桂共現(xiàn)頻次最高，而且無論是急性加重期亦或是穩(wěn)定期，甘草都是與其他藥物關聯(lián)強度最高的一味藥材，說明在COPD古方中甘草是最常配伍藥材，這與甘草具有益氣補中、祛痰止咳的功效有關。

關聯(lián)規(guī)則結果顯示，細辛 + 紫菀→款冬花、甘草 + 黃芪→茯苓分別是是急性加重期、穩(wěn)定期提升度最高的一組藥對，說明其相關性最強。其中細辛、紫菀、款冬花正是《圣濟總錄》中紫菀散等古方的主要藥物，紫菀和款冬花經(jīng)常一同配伍使用，且二者配伍使用時化痰止咳功效明顯增強［17］。而甘草、黃芪、茯苓被用作穩(wěn)定期肺腎氣虛證常用藥材，用以補腎納氣、固汗止表、降氣平喘［18］。急性加重期置信度為100%的藥對共有2對，主治功效以化痰止咳為主，用以緩解急性加重期的實證。穩(wěn)定期置信度為100%的藥對共有4對，各藥對主要用以補虛益氣、止咳平喘，與穩(wěn)定期證型特點相符。

經(jīng)過核心組方的評估，最終確定“半夏-桔梗-甘草-陳皮”為急性加重期的核心組方，“半夏-人參-肉桂-甘草”為穩(wěn)定期的核心組方?！鞍胂?桔梗-甘草-陳皮”中的藥物功效涵蓋了化痰止咳平喘藥、補虛藥、理氣藥，在減輕咳喘表征的基礎上進行扶正補虛，與急性加重期標實為主、本虛兼?zhèn)涞奶攸c相契合。該核心組方為二陳湯的加減方，主要用于化痰燥濕、理氣和中。在此方基礎上加瓜蔞可助潤肺化痰治痰濁阻肺證，加麻黃可發(fā)汗解表、辛溫散寒，加紫蘇子可降逆消痰、止咳平喘。“半夏-人參-肉桂-甘草”的藥物功效構成主要為化痰止咳平喘藥和補虛藥。穩(wěn)定期患者往往邪去正衰、氣機不暢，治療方法也與證型相關聯(lián)，但是總體治療原則為扶正固本、降氣平喘、止咳化痰［19］。在核心組方“半夏-人參-肉桂-甘草”的基礎上佐以生姜、五味子、紫蘇子，即為七氣湯，用于主治虛冷上氣的癥狀。同時，在該組方基礎上輔以陳皮等健脾理氣藥，可以用于肺脾氣虛證的治療。除此之外，該核心組方也是柴胡散、柴胡湯的主要藥物，用來緩解以夜臥盜汗、四肢無力、上氣咳嗽等癥狀為代表的肺腎氣虛證。

綜上所述，COPD古方用藥以益氣補中、化痰止咳為主要治療思路，以化痰止咳平喘藥、補虛藥、理氣藥為主?！鞍胂?桔梗-甘草-陳皮”為急性加重期的核心組方，“半夏-人參-肉桂-甘草”為穩(wěn)定期的核心組方，在核心組方基礎上配伍相關藥材可治療不同證候。