李蕾蕾 高靜韜 王琳 宋言崢

近20年來(lái),隨著對(duì)人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染人群治療水平的持續(xù)提高,艾滋病(AIDS)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,患者免疫功能得以改善,生存率得到提高。隨著人群老齡化的發(fā)展,以及其他致瘤病毒感染和更高的致癌因素暴露(如煙草、酒精)導(dǎo)致HIV感染者(people living with HIV,PLWH)中非AIDS相關(guān)腫瘤的發(fā)病率升高,同時(shí)相較于普通人群,HIV感染及AIDS發(fā)病人群罹患常見(jiàn)腫瘤的發(fā)病率更高。

2022年12月,美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了2023年第1版《HIV感染者惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南》(簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》),《指南》中同樣建議大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌的PLWH應(yīng)接受與HIV陰性個(gè)體相同的治療措施,同時(shí)結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)PLWH惡性腫瘤臨床實(shí)踐做出更新[1]。筆者深入剖析《指南》中非小細(xì)胞肺癌部分的內(nèi)容,結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)家意見(jiàn),對(duì)PLWH非小細(xì)胞肺癌的臨床診療做出總結(jié),旨在提高國(guó)內(nèi)PLWH非小細(xì)胞肺癌的診治水平。

一、PLWH人群非小細(xì)胞肺癌流行特點(diǎn)

相較于HIV陰性人群,PLWH罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍,且肺癌約占PLWH合并腫瘤的11%[2-3]。由于PLWH罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,肺癌篩查在該人群的早期發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮重要作用?！吨改稀方ㄗh使用低劑量CT開(kāi)展PLWH人群的肺癌篩查。美國(guó)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)(national lung screening trial,NLST)表明,對(duì)高危吸煙的PLWH進(jìn)行年度低劑量螺旋胸部CT篩查有利于降低PLWH肺癌的特異性病亡率[4-5]。然而,需要注意的是,相較于普通人群,PLWH人群發(fā)生肺癌的年齡較低。是否對(duì)《指南》進(jìn)行修訂,目前正在開(kāi)展相關(guān)研究。

二、影像學(xué)原則

由于PLWH非惡性腫瘤發(fā)生率增加,這類(lèi)腫瘤病灶的影像學(xué)表現(xiàn)很容易與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶混淆,導(dǎo)致通過(guò)影像學(xué)對(duì)罹患非小細(xì)胞肺癌的PLWH進(jìn)行診斷、分期及進(jìn)展監(jiān)測(cè)更為復(fù)雜。18F-FDG PET/CT顯示的淋巴結(jié)病變可能為惡性腫瘤,也可能是由于機(jī)會(huì)性感染,抑或是HIV感染直接導(dǎo)致的[6-7]。肺部病灶可能是惡性腫瘤,也可能是由機(jī)會(huì)性感染、藥物反應(yīng)或免疫激活導(dǎo)致的,對(duì)于可能發(fā)生良性結(jié)節(jié)的PLHW,應(yīng)在活檢前考慮給予治療。如果懷疑PLWH出現(xiàn)肺卡波西肉瘤,鑒于這類(lèi)患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高,對(duì)這類(lèi)患者開(kāi)展肺部活檢要做好相應(yīng)預(yù)防及處理措施。由于PLWH易并發(fā)肺部機(jī)會(huì)性感染,包括結(jié)核分枝桿菌(MTB)或巨細(xì)胞病毒(CMV)感染,以及卡氏肺孢子菌肺炎(PCP),《指南》指出,PLWH中肺活檢應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌、真菌和分枝桿菌的培養(yǎng)和染色[8]。腦部病灶可能是惡性腫瘤,也可能是由機(jī)會(huì)性感染、血管并發(fā)癥或腦積水導(dǎo)致的,應(yīng)對(duì)罹患非小細(xì)胞肺癌合并進(jìn)展期HIV相關(guān)免疫抑制的PLWH開(kāi)展腦部病灶篩查,以排除如弓形蟲(chóng)病或其他諸如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)等惡性腫瘤。機(jī)會(huì)性感染及HIV相關(guān)的淋巴結(jié)腫大在HIV高病毒載量及CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的PLWH中更常見(jiàn)。如果PLWH的影像學(xué)結(jié)果顯示淋巴結(jié)病變或脾、肺、腦、骨骼、肝臟或消化道的多器官病灶,尤其是患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低并且發(fā)生全身性癥狀的情況下,從臨床角度建議對(duì)PLWH患者進(jìn)行傳染病篩查與鑒別診斷。病因?qū)W不明的病灶應(yīng)行組織活檢以明確是否發(fā)生癌變,以及確認(rèn)組織學(xué)性質(zhì)。

三、抗腫瘤治療期間HIV管理原則

對(duì)于患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH,抗HIV治療應(yīng)由HIV醫(yī)師與腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)合作啟動(dòng)和維持。如果患者已經(jīng)開(kāi)始抗病毒治療(antiretroviral therapy,ART),為防止增加免疫功能受損、機(jī)會(huì)性感染及死亡的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)在抗腫瘤治療期間避免ART中斷。對(duì)于尚未開(kāi)始進(jìn)行ART的患者,應(yīng)該在抗腫瘤治療開(kāi)始前7 d或更長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)始ART,或者在抗腫瘤治療開(kāi)始后足夠長(zhǎng)的時(shí)間開(kāi)始ART,以便盡可能區(qū)分出現(xiàn)的不良反應(yīng)來(lái)源于抗腫瘤藥物或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物[9]。同時(shí),持續(xù)的ART還可能增加抗腫瘤治療的耐受性和對(duì)抗腫瘤藥物的反應(yīng)性,提高抗腫瘤治療療效,進(jìn)而提高生存率[10-11]。ART方案可以根據(jù)藥物相互作用或重疊毒性進(jìn)行修改。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、HIV載量和CD4+T細(xì)胞監(jiān)測(cè)通常也應(yīng)定期在患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH中進(jìn)行。使用化療和放療可能會(huì)降低ART的有效性或?qū)е铝馨图?xì)胞減少,需要更頻繁地檢測(cè)病毒載量和CD4+T細(xì)胞[12]。最近的一項(xiàng)研究表明,與手術(shù)或其他治療相比,化療和放療與PLWH初始CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低有關(guān)[13]。其他數(shù)據(jù)還表明,某些化療方案會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降,并增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。在放療或化療相關(guān)淋巴細(xì)胞減少的情況下,與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相比,HIV載量監(jiān)測(cè)能更準(zhǔn)確地反映HIV的控制情況[14]。在放療、化療之前和期間監(jiān)測(cè)CD4+T細(xì)胞的抑制程度,與機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相比HIV陰性人群,化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥在PLWH人群中發(fā)生率更高,更容易發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥,并且低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)增加發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]?！吨改稀方ㄗh,患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH應(yīng)評(píng)估其HIV狀況和治療可能引起的感染風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)需接受預(yù)防性用藥[16]。

四、手術(shù)原則

根治性外科手術(shù)切除(解剖性肺切除和縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣)同樣是PLWH早期非小細(xì)胞肺癌首選的治療方式。在PLWH中對(duì)常見(jiàn)惡性腫瘤外科手術(shù)治療是安全有效的[17-22]。目前尚不明確HIV感染狀態(tài)對(duì)疾病預(yù)后的影響,上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的33例PLWH非小細(xì)胞肺癌單臂回顧性分析表明,HIV載量、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)[23],但仍然需要更新的研究數(shù)據(jù)。然而,隨著ART的發(fā)展,接受非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的患者具有更好的健康狀況?！吨改稀方ㄗhPLWH應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療流程,不應(yīng)僅將HIV感染狀態(tài)作為非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)治療決策的標(biāo)準(zhǔn),除正常檢查和隨訪外,PLWH手術(shù)患者無(wú)需增加額外的術(shù)前或術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。《指南》指出,PLWH的一般健康狀況(如器官功能情況、營(yíng)養(yǎng)狀況)相較于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)或HIV載量,是反映其術(shù)后轉(zhuǎn)歸更為可靠的指標(biāo)。關(guān)于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低與術(shù)后轉(zhuǎn)歸不佳相關(guān)的證據(jù)報(bào)道差異較大,筆者認(rèn)為HIV感染狀態(tài)仍然可能是非小細(xì)胞肺癌患者重要的預(yù)后影響因素,上海市公共衛(wèi)生臨床中心PLWH非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后模型顯示,年齡、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、手術(shù)方法和病理分期是預(yù)后預(yù)測(cè)的重要因素[24]。目前沒(méi)有證據(jù)顯示降低HIV載量與術(shù)后轉(zhuǎn)歸有明確的因果關(guān)系。

五、系統(tǒng)性治療及藥物間相互作用處理原則

《指南》建議,在條件允許的情況下,在治療開(kāi)始前,腫瘤專(zhuān)科、HIV專(zhuān)科醫(yī)師,以及腫瘤、HIV專(zhuān)科藥師應(yīng)共同審查抗腫瘤治療方案、輔助用藥及ART方案,就可能發(fā)生的藥物間相互作用,以及可能疊加的不良反應(yīng)進(jìn)行判斷,治療全程需要腫瘤專(zhuān)科和HIV專(zhuān)科醫(yī)師共同管理患者。在PLWH中,抗腫瘤藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間存在藥物相互作用[25]。藥物相互作用取決于多種因素,包括清除途徑,以及對(duì)所涉及的兩種藥物的細(xì)胞色素P450(CYP450)和其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物代謝酶的影響[26-27]。最被關(guān)注的藥物相互作用是含有藥物增效劑(即利托那韋、考比司他)的HIV治療方案。這些藥物強(qiáng)烈抑制細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4),增加蛋白酶抑制劑(如阿扎那韋、地瑞那韋、沙奎那韋)的暴露量,從而提高ART藥物的有效性[28]。另一種可以在抗腫瘤藥物治療中引起藥物相互作用的是非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,它會(huì)誘導(dǎo)CYP3A4。這類(lèi)藥物可能會(huì)降低由CYP3A4代謝的抗腫瘤藥物的暴露和功效。一項(xiàng)臨床前小鼠研究表明,CYP3A4誘導(dǎo)劑降低了厄洛替尼的暴露量[29]。

如果存在發(fā)生潛在藥物間相互作用或疊加不良反應(yīng)的可能性,處理措施優(yōu)先順序如下:(1)換用發(fā)生藥物間相互作用可能性較低的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療方案;(2)選擇發(fā)生藥物間相互作用可能性較低的抗腫瘤治療方案;(3)暫時(shí)中斷ART(只有在咨詢(xún)過(guò)HIV專(zhuān)科醫(yī)師的意見(jiàn)后才能暫時(shí)中斷ART),但僅在以下情況適用:①以上提及的前兩種處理方案都不可行,且亟需治療惡性腫瘤,并且抗腫瘤化療療程短;②以上提及的前兩種處理方案都不可行,且惡性腫瘤預(yù)后不佳,抗腫瘤治療僅是緩解癥狀。

包含整合酶抑制劑且不含藥物增效劑的ART方案受到青睞,因?yàn)榘l(fā)生藥物相互作用的可能性較低。小樣本量病例研究表明,在抗腫瘤藥物應(yīng)用期間,基于整合酶抑制劑的ART優(yōu)于其他ART方案[30-31]。非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑具有相當(dāng)?shù)目共《竟π?且均優(yōu)于蛋白酶抑制劑的抗病毒活性,但在化療期間整合酶抑制劑的耐受性更好。優(yōu)選的(即與抗腫瘤藥物相互作用小的方案)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可安全地同系統(tǒng)性抗腫瘤治療同時(shí)進(jìn)行。對(duì)于目前因所用ART方案影響機(jī)體代謝或物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),或與系統(tǒng)性抗腫瘤治療發(fā)生不良反應(yīng)疊加的患者,隨著越來(lái)越多新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的問(wèn)世,有效、可替代的ART方案更加可及。

不斷更新的數(shù)據(jù)表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在PLWH中通常是安全有效的[32],但同時(shí)《指南》指出,在Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)感染的人群中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,KSHV相關(guān)的炎癥綜合征如多中心型Castleman病(MCD)或KSHV相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子綜合征(KICS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果KSHV為陽(yáng)性,應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)KICS的相關(guān)癥狀和體征,出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,應(yīng)結(jié)合C反應(yīng)蛋白、KSHV血清病毒載量、血清蛋白電泳(SPEP)、白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-10考慮MCD和KICS,KICS的診斷需對(duì)淋巴結(jié)病變進(jìn)行切除活檢以排除MCD。同時(shí)考慮到PLWH中結(jié)核病的再激活,在接受抗分枝桿菌治療的患者中,應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)治療。

六、放療原則

較早的研究表明,PLWH的輻射相關(guān)毒性增加,特別是在晚期免疫抑制患者中[33-35]。更新的數(shù)據(jù)表明,對(duì)某些PLWH惡性腫瘤(如肛門(mén)癌)進(jìn)行放射治療是有效的,且耐受性良好。然而,在非小細(xì)胞肺癌方面,PLWH特有的放射治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)是有限的[36]。目前,《指南》建議,當(dāng)PLWH 中非小細(xì)胞肺癌患者需要放射治療時(shí),應(yīng)特別注意使用合適的三維適形技術(shù)、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)及正常組織劑量限制,如調(diào)強(qiáng)放射治療或立體定向放射治療應(yīng)限制黏膜、皮膚和骨髓的劑量。同時(shí)還指出,在PLWH中同步放化療時(shí)需要格外小心,并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。此外,應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、疼痛控制和其他支持措施,以盡量減少該人群的放射治療中斷。

七、總結(jié)和展望

《指南》為PLWH人群常見(jiàn)惡性腫瘤臨床診治提供了指導(dǎo),不同類(lèi)型的惡性腫瘤的臨床診治建議根據(jù)NCCN發(fā)布的HIV陰性人群相關(guān)指南進(jìn)行參考,PLWH合并非小細(xì)胞肺癌同樣建議參考《指南》進(jìn)行診療?！吨改稀分蟹切〖?xì)胞肺癌部分更新主要體現(xiàn)在KSHV感染的非小細(xì)胞肺癌人群免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用會(huì)增加MCD或KICS風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容,同時(shí)也補(bǔ)充了治療過(guò)程中的不明原因發(fā)熱可能提示存在MCD和KICS。

對(duì)比HIV陰性人群,PLWH合并非小細(xì)胞肺癌臨床研究相對(duì)缺乏,對(duì)于一些問(wèn)題需要進(jìn)一步思考研究,如PLWH中肺癌篩查人群的選擇,肺部結(jié)節(jié)管理流程的制定,外科手術(shù)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素存在的爭(zhēng)議,以及一些已廣泛用于HIV陰性人群的靶向藥物、免疫藥物在PLWH人群應(yīng)用的臨床研究數(shù)據(jù)的更新。PLWH合并非小細(xì)胞肺癌治療有效性和安全性不斷提高,對(duì)于目前尚存爭(zhēng)議的診療方案,期待更多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)更新指導(dǎo)PLWH非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)李蕾蕾:文章撰寫(xiě)和修改;高靜韜:指導(dǎo)性支持和審閱;王琳:內(nèi)容校對(duì)和審閱;宋言崢:對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批閱性審閱