范 戎，單 妍，顧龍龍，梁 璇，謝 薇

（昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院，云南 昆明 650106）

民族藥資源是天然藥物研發(fā)的重要源泉，開展民族藥用植物資源化學(xué)成分及藥理學(xué)研究對于推動民族藥創(chuàng)新發(fā)展具有重要意義。全球椴樹屬（Tilia）植物有23～40種（分類學(xué)研究仍存爭議），主要分布于亞熱帶和北溫帶，我國有19種，主要分布于黃河流域以南，五嶺以北廣大亞熱帶地區(qū)，少數(shù)種分布于華北及東北一帶[1]。該屬中椴樹（T.tuan）、蒙椴（T.mongolica）和紫椴（T.amurensis）的花、葉、樹皮和根均可入藥，在民間具有長期 的藥用歷史。例如，椴樹（T.tuan Szyszyl.）一直被彝族、白族人民廣泛使用，據(jù)《大理資質(zhì)》和《彝藥志》的記載，其根用于治療婦女虛寒腹痛、帶下，果和葉用于治療勞傷腰痛，風濕骨節(jié)疼痛[2]。在歐美地區(qū)則將椴樹花作為發(fā)汗劑、鎮(zhèn)靜劑和解熱劑使用。

近年來，從椴樹屬植物中已發(fā)現(xiàn)了上百種化合物，結(jié)構(gòu)類型涉及黃酮類、苯丙素類、生物堿類、萜類、揮發(fā)油、甾體及其苷等。它們具有抗炎鎮(zhèn)痛、神經(jīng)細胞保護、抗焦慮以及免疫調(diào)節(jié)活性等多種藥理活性。本文對椴樹屬藥用植物化學(xué)成分和藥理活性研究進行總結(jié)，旨在為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和藥用植物資源開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分研究進展

1.1 黃酮類 黃酮類化合物是椴樹屬植物中的主要活性成分，具有抗腫瘤、保肝、抗炎、提高機體免疫力等多種生理活性。截至目前，國內(nèi)外學(xué)者主要從椴樹屬的葉片和花中分離出此類化合物30余個，見圖1。

圖1 椴樹屬植物中的黃酮類成分

韓國學(xué)者Kim等先后從韓國產(chǎn)紫椴T.amurensis的葉片中分離鑒定了16個黃酮類化合物[3-5]，分別為紫云英苷（astragalin，1）、orobol（2）、orobol 7-O-β-Dglucoside （3）、orobol 4′-O-β -glucopyranoside（4）、orobol 4′-O-β-D-apiofuranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside（5）、紅車軸草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 （pratensein-7-O-β-D-glucoside，6）、表兒茶素（epicatechin，7）、槲皮素（quercetin，8）、異槲皮苷（isoquercitrin，9）、蒙花苷 （linarin，10）、番石榴苷（quercetin-3-O-α-L-arabinopyranoside，11）、銀椴苷 （tiliroside，12）、5，7，4′-trihydroxy-3′-methoxy isoflavone（13）、tiliabisflavan A（14）、兒茶素（catechin，15）和沒食子兒茶素（gallocatechin，16）。

Herrera-Ruiz等從墨西哥產(chǎn)椴樹T.americana v ar.mexicana的葉片中分離鑒定了6個黃酮類化合物，分別為槲皮素（quercetin，8）、異槲皮苷（isoquercitrin，9）、銀椴苷（tiliroside，12）、山柰酚（kaempherol，17）、槲皮苷（quercitrin，18）和蘆?。╮utin，19）[6-7]。巴西學(xué)者Negri等通過HPLC-DAD-ESI-MS/MS對巴西產(chǎn)T.cordata葉片的主要化學(xué)成分進行了分析指認，其主成分主要為黃酮類化合物，鑒定為銀椴苷（tiliroside，12）、槲皮苷（quercitrin，18）、槲皮素-3-O-鼠李糖-7-O-葡萄糖苷（quercetin-3-O-rhamnoside7-O-glucoside，20）、槲皮素-3，7-二-O-鼠李糖苷（quercetin-3，7-di-O-rhamnoside，21）、槲皮素-3-O-葡萄糖苷（quercetin-3-O-glucoside，22）、山柰酚-3，7-二-O-鼠李糖苷（kaempferol-3，7-di-Orhamnoside，23）、和山柰酚 3-O-鼠李糖苷（kaempferol-3-O-rhamnoside，24）[8]。日本學(xué)者 Shimada 等從T.kiusiana葉片中分離鑒定了黃酮類化合物銀椴苷（linarin，10）[9]。

波蘭學(xué)者Czerwinska等從小葉椴（T.cordata Mill.）花中分離鑒定出10個化合物，包括表兒茶素（epicatechin，7），原花青素A2（procyanidin A2，25）、原花青素B1（procyanidins B1，26）、原花青素B2（procyanidins B2，27）、原花青素B5（procyanidin B5，28）及原花青素低聚物[10]。

1.2 苯丙素類 苯丙素類成分也屬于椴樹屬植物的主要活性成分之一，該類成分有抗病毒、抗腫瘤等活性。從椴樹屬植物中發(fā)現(xiàn)的苯丙素類成分主要為香豆素和木脂素類。截至目前，國內(nèi)外學(xué)者主要從椴樹屬的葉片和花中分離出此類化合物15個。見圖2。

圖2 椴樹屬植物中的苯丙素類成分

從紫椴T.amurensis葉片中分離鑒定了香豆素類化合物東莨菪苷（scopolin，29）、東莨菪內(nèi)酯（scopoletin，30）和白蠟樹苷（fraxin，31），以及木脂素類化合物 nudiposide（32）、tiliamurosides A（33）和 B（34）、schizandriside （35）、lyoniside（36）、lariciresinol 4-O-β-D-glucopyranoside（37）、urolignoside（38）、syringaresinol（39）、sesamin（40）、pinoresinol 4-O-β-D-glucopyranoside（41）[3-5]。從墨西哥 T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了4個香豆素類成分東莨菪內(nèi)酯（30）、白蠟樹苷（31）、秦皮乙素（esculetin，42）和秦皮甲素（esculin，43）[6-7]。

1.3 萜類 目前，從椴樹屬植物中發(fā)現(xiàn)的萜類成分不多。墨西哥學(xué)者Nicasio-Torres等從美洲椴T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了熊果酸（ursolic acid，44） 和白樺脂酸（betulinic acid，45）[11]（圖3）。日本學(xué)者Shimada等從T.kiusiana葉片中分離鑒定了萜類化合物kiusianin A（46）、齊墩果酸（oleanolic acid，47）和阿酚酸（arjunolic acid，48）等[9]（圖3）。從蒙椴T.mongolica中分離鑒定了蒲公英萜醇二十八碳酸酯、軟木三萜酮、β-香樹脂醇乙酸酯和β-香樹脂醇[12-13]。

圖3 椴樹屬植物中的萜類和甾體類成分

1.4 甾體 甾體類化合物廣泛存在于椴樹屬植物中，墨西哥學(xué)者Aguirre-Hernández等先后從 T.americana var.mexicana的葉片中分離鑒定了甾體類成分β-谷甾醇（β-sitosterol）[14]。日本學(xué)者 Shimada等從 T.kiusiana葉片中分離鑒定了三個新甾體化合物kiusianins B-D（49-51）和guggulsterol I（52）等[9]（圖3）。

1.5 生物堿類 生物堿類在椴樹屬植物中鮮有發(fā)現(xiàn)。2021年，德國學(xué)者Symma等對歐洲藥典中用于治療普通感冒和緩解精神壓力的復(fù)方植物藥進行了化成成分研究，該復(fù)方由三種椴樹屬植物T.cordata、T.platyphyllos、T.x vulgaris的花組成，發(fā)現(xiàn)了生物堿類化合物 tiliines A（53）和 B（54）、tiliamines A（55）和B（56）、以及 tilacetines A（57）和 B（58），但其絕對構(gòu)型尚未被確定（圖4）[15]。

圖4 椴樹屬植物中的生物堿類成分

1.6 揮發(fā)油類 椴樹屬植物的花葉中揮發(fā)油含量豐富。Raoof等基于氣質(zhì)聯(lián)用分析方法又從中鑒定了13個脂肪酸及其甲酯，主要為硬脂酸甲酯（octadecanoic acid methyl ester，36.26%）和二十酸甲酯（eicosanoic acid methyl ester，29.42%），從非皂化部位鑒定了19個化合物，主要為 1-nonene（30.44%）、1-hexadecene（24.83%）和 phytol（10.40%）[16]。T.platyphyllos中含揮發(fā)油類成分 β-caryophyllene、trans-dihydrocarvone、cis-dihydrocarvone、limonene、carvone等[17-18]。從蒙椴T.mongolica中分離鑒定了三十五碳醇、十九碳酸和棕櫚酸[12-13]。

2 藥理活性研究進展

椴樹屬植物在國內(nèi)外都有悠久的民間藥用史。在我國，民間用椴樹（T.tuan）的樹皮和根皮用于治療慢性咳嗽、關(guān)節(jié)炎、筋無力、風濕等疾病。歐美等地用T.argentea、T.cordata、T.platyphyllos和 T.x vulgaris的花作為發(fā)汗劑、鎮(zhèn)靜劑、解熱劑等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，椴樹屬植物在抗炎鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護、抗焦慮、抗氧化、抗菌和護肝等方面具有重要的藥理活性。

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛作用 抗炎鎮(zhèn)痛是椴樹屬植物最為顯著的藥理活性之一，在國內(nèi)外均有悠久的民族藥用歷史?，F(xiàn)代藥理學(xué)對不同椴樹屬植物的抗炎鎮(zhèn)痛活性進行了測試，為闡明該屬植物的臨床和民間應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

T.argentea（菩提樹）是土耳其的一種經(jīng)典植物藥，主要用于治療普通感冒和支氣管炎。Gülnur等用苯醌誘導(dǎo)小鼠扭體試驗和角叉菜膠誘導(dǎo)小鼠后爪腫脹模型對T.argentea葉片成分進行了抗炎鎮(zhèn)痛活性研究。其主要的黃酮類成分kaempferol-3，7-O-αdirhamnoside和 quercetin-3，7-O-α-dirhamnoside在50 mg/kg時具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛活性，而不會引起明顯的急性毒性以及胃損傷[19]。韓國產(chǎn)紫椴T.amurensis中（-）-丁香烯醇和（-）-松脂醇 4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷抑制小鼠小膠質(zhì)細胞BV-2產(chǎn)生NO，IC50值分別為 15.05 和 34.35 μM[4]。墨西哥 T.americana var.mexicana花中含的槲皮素對于疼痛誘發(fā)的功能障礙小鼠模型（PIFIR）具有鎮(zhèn)痛作用，可能是通過作用于5-羥色胺5-HT1A受體而發(fā)揮效應(yīng)[20]。T.americana var.mexicana葉和愈傷組織甲醇提取物對12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate誘導(dǎo)的耳水腫模型顯示出抗炎活性，葉和愈傷組織提取物的ED50分別為 0.38 和 1.73 mg/耳[21]。

T.x viridis花的二氯甲烷提取物具有巨噬細胞活化作用，對促炎介質(zhì)如H2O2和NO具有調(diào)節(jié)作用[22-23]。小葉椴（T.cordata Mill.）花中的黃烷-3-醇衍生物類成分具有抑制人中性粒細胞ROS生成的抗炎作用。研究顯示，原花青素及其多聚體能夠減少N-甲酰甲硫酰基-亮氨酸-苯丙氨酸（N-Formyl-Met-Leu-Phe，f-MLP）刺激的中性粒細胞產(chǎn)生ROS。大部分化合物均能抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的IL-8釋放，原花青素的三聚體和四聚體衍生物也能降低MIP-1β的生成[10]。

闊葉椴（T.platyphyllos Scop.）的酚類成分具有抗炎和抗氧化活性，且兩者表現(xiàn)出量效正相關(guān)[24]。其酚類化合物能夠抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞RAW264.7 中 NO 的生成，IC50值為 225 μg/mL。同時，其還具有自由基清除作用，IC50值為105 μg/mL。將波蘭產(chǎn)椴樹花提取物（T.petiolaris、T.tomentosa和T.cordata）與人腸道菌群孵育后，從中檢測并鑒定了20種代謝產(chǎn)物，其對LPS刺激的中性粒細胞產(chǎn)生細胞因子表現(xiàn)出不同程度的抑制作用，TNF-a生成減少[25]。

2.2 神經(jīng)細胞保護 美洲椴（T.americana var.mexicana）中所含表兒茶素、nudiposide、東莨菪內(nèi)酯和lyoniside對小腸缺血引起的小鼠海馬神經(jīng)元細胞損傷具有保護作用[26]。其甲醇提取物在戊四唑誘導(dǎo)的小鼠癲癇發(fā)作中有抗驚厥活性，表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，其主要活性成分是槲皮素、蘆丁和異槲皮苷等黃酮類化合物[27]。

韓國產(chǎn)紫椴（T.amurensis）中的（-）-epicatechinnudiposide、lyoniside和東莨菪內(nèi)酯對谷氨酸損傷的HT22細胞具有明顯的神經(jīng)保護作用，能保護神經(jīng)元細胞免受谷氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[28-29]。

2.3 抗焦慮活性 T.petiolaris、T.tomentosa和 T.cordata的花葉提取物在歐洲民間都被作為抗焦慮藥物使用[30-32]。Allio等對T.tomentosa的抗焦慮作用開展機制研究，發(fā)現(xiàn)其樹芽提取物通過靶向海馬合成突觸發(fā)揮γ-氨基丁酸（GABA）和苯二氮卓（BDZ）激動劑樣作用，同時能夠增強突觸抑制效應(yīng)從而抑制神經(jīng)興奮[31]。美洲椴T.americana var.mexicana的正己烷和甲醇提取物具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜活性[7，12，33]。

2.4 免疫調(diào)節(jié)活性 T.x virdis的水提物和二氯甲烷提物對小鼠淋巴細胞增殖的免疫調(diào)節(jié)活性，兩種提取物均對正常小鼠淋巴細胞增殖有促進作用，其中，二氯甲烷提取物的作用主要與巨噬細胞的激活有關(guān)，水提取物對淋巴細胞有直接作用，這可能與水提取物中的主成分 rutin 有關(guān)[22，34]。

銀椴T.tomentosa花中含有果膠多糖pectins（PSⅠ-PSⅢ），Georgiev等研究發(fā)現(xiàn)PSⅢ能誘導(dǎo)整合素的表達，PSⅢ含有鼠李糖半乳糖酸I（RGI），存在高度乙?；秃透咂咸烟侨┧峄腞GⅠ對吞噬細胞表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性[35-36]。

2.5 保肝作用 T.argentea（菩提樹）花的甲醇提取物對D-GalN/LPS誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有保護作用，其中黃酮醇苷類是甲醇提取物的主要成分。在D-GalN（D-galactosamine）/LPS 處理的小鼠中，主要黃酮醇苷銀椴苷在25～100 mg/kg（p.o.）的劑量下強烈抑制血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（GPT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT）的升高[37-38]。

2.6 抗腫瘤作用 紫椴T.amurensis的乙醇提取物對淋巴瘤細胞系（BW 5147）具有選擇性抗增殖活性，這個可能與自由基清除活性有關(guān)[39-41]。韓國產(chǎn)紫椴T.amurensis的甲醇提取物對肺癌（A549）、卵巢惡性腹水（SK-OV-3）、皮膚黑色素瘤（SK-MEL-2）和大腸腺癌（HCT-15）具有顯著的細胞毒性，以活性為導(dǎo)向的分離鑒定出了tiliamuroside B和schizandriside對A549、SK-OV-3、SK-MEL-2和 HCT-15細胞均有顯著的抑制作用，IC50值為 3.26～8.89 μM[4]。T.americana的石油醚提取物對人肝癌HepG2細胞有較強的細胞毒作用，對人乳腺腺癌MCF7細胞有中等的細胞毒作用[14]。T.x viridis的花富含萜檸檬烯、α-蒎烯和β-蒎烯，對T淋巴瘤細胞具有選擇性的抗增殖作用（EC50=3.8±0.2 μg/mL）[42-44]。T.cordata 的石油醚提取物對人肝癌HepG2細胞有較強的細胞毒作用，對人乳腺腺癌MCF7細胞有中等的細胞毒作用[14]。

2.7 其他 紫椴 T.amurensis樹皮中的黃酮類化合物對DNA拓撲異構(gòu)酶I具有顯著的抑制活性[45-47]。美洲椴T.americana var.mexicana具有一定的降血糖和抗氧化作用，其甲醇粗提物對DPPH自由基清除作用的 EC50為（8.84±1.05）mg/mL[48]。

3 討論

在國內(nèi)外，很多椴樹屬植物長期在民間作為植物藥使用。雖然該屬植物在不同國家使用的種類有所不同，但其用藥經(jīng)驗具有高度的相似性，如抗炎鎮(zhèn)痛和緩解焦慮的功效。近年來國內(nèi)外對椴樹屬植物開展了多方面的藥理活性研究，其中黃酮類化合物（如槲皮素、槲皮苷和銀椴苷等）是椴樹屬植物抗炎的活性成分，但對其深入作用機制的闡明。相比之下，對該屬植物化學(xué)成分的研究還不夠深入，對于新結(jié)構(gòu)和新活性的研究還有待加強。對該屬藥用植物開展更為深入的研究將為民族藥臨床應(yīng)用提供更好的理論參考，同時促進該類民族藥用植物資源開發(fā)利用的創(chuàng)新與發(fā)展。