鄭 霜 袁 也 金 瑩 付 堅(jiān)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院1 超聲影像中心,2 臨床醫(yī)學(xué)研究所,湖北省十堰市 442000)

【提要】 脯氨酸羥化酶3(EGLN3)是脯氨酸羥化酶家族成員之一,其羥化酶活性受氧濃度的影響。研究發(fā)現(xiàn)EGLN3可調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、分化及能量代謝,對(duì)腫瘤血管生成、生長及轉(zhuǎn)移具有重要的調(diào)控作用,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)。本文就EGLN3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述,旨在總結(jié)EGLN3發(fā)揮抑癌作用的機(jī)制,為臨床治療腫瘤提供參考。

脯氨酸羥化酶3(egl-9 family hypoxia inducible factor 3,EGLN3)又稱PHD3、HPH1和SM20,屬于秀麗隱桿線蟲基因egl-9(EGLN)家族缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)[1-2],依賴氧、α-酮戊二酸和Fe2+催化激活[3]。常氧條件下,EGLN3可羥基化HIF-1α,促進(jìn)HIF-1α泛素化降解[4]。此外,EGLN3與交感神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、平滑肌細(xì)胞的分化[5]及小腸杯狀細(xì)胞的形成[6]有關(guān),且被認(rèn)為是配對(duì)盒基因2的負(fù)性調(diào)節(jié)分子,參與調(diào)控活化轉(zhuǎn)錄因子4及絲裂原活化蛋白激酶6的蛋白穩(wěn)定性[7],介導(dǎo)β2腎上腺素能受體的降解,并可羥基化細(xì)胞分裂周期樣激酶2,對(duì)DNA造成損傷[8]。

目前,EGLN3被認(rèn)為是一種抑癌基因[9-10]。研究發(fā)現(xiàn),EGLN3可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,其高表達(dá)與腫瘤的良好預(yù)后相關(guān)[11-14]。本文就EGLN3在腫瘤中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,為尋找腫瘤治療的新的潛在靶點(diǎn)提供參考。

1 EGLN3對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用

凋亡是由Caspase介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。目前細(xì)胞凋亡主要包括外源性途徑(腫瘤壞死因子家族死亡受體途徑)和內(nèi)源性途徑(線粒體依賴途徑)[15]。EGLN3在細(xì)胞凋亡中的作用日益被關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn)其在多種不同的細(xì)胞中通過不同機(jī)制發(fā)揮促凋亡作用。如去除神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)EGLN3表達(dá)后可通過調(diào)控驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員1β促進(jìn)PC12細(xì)胞(大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞株)的凋亡[16-17];Jiang等[1]報(bào)告EGLN3過表達(dá)可通過激活Caspase-3誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。

1.1 EGLN3通過調(diào)控p53的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 p53參與凋亡、衰老、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期停滯等多種細(xì)胞反應(yīng),它的功能受翻譯后修飾的嚴(yán)格調(diào)控,包括泛素化、乙?；?、磷酸化和羥基化[18-19]。鼠雙微體2(mouse double minute 2,MDM2)被認(rèn)為是p53蛋白水平及細(xì)胞定位的主要調(diào)節(jié)因子,對(duì)p53的穩(wěn)定性及功能有重要作用 。

Rodriguez等[19]研究發(fā)現(xiàn)EGLN3通過調(diào)控p53發(fā)揮抗增殖與促凋亡功能。EGLN3通過羥化p53的第359位脯氨酸,增強(qiáng)p53與去泛素化酶7和去泛素化酶10的相互作用,進(jìn)而影響p53蛋白的穩(wěn)定性。抑制EGLN3羥化酶的活性后去泛素化酶與p53結(jié)合作用減弱,p53的泛素化水平增強(qiáng)、蛋白表達(dá)水平降低。Xu等[8]研究表明,EGLN3通過阻斷p53和MDM2的相互作用,從而抑制MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解,維持p53的穩(wěn)定性,這一過程不依賴EGLN3羥化酶活性。

目前尚未明確EGLN3是否依賴其羥化酶活性來調(diào)控p53,以上研究所得的結(jié)論并不一致的原因可能是兩個(gè)研究所用的實(shí)驗(yàn)細(xì)胞不同,而EGLN3調(diào)控p53具有細(xì)胞特異性。同時(shí),p53的表達(dá)調(diào)控在轉(zhuǎn)錄、翻譯,以及翻譯后等多個(gè)水平上進(jìn)行,EGLN3可能通過多個(gè)作用位點(diǎn)及相應(yīng)機(jī)制調(diào)控p53。

1.2 EGLN3與抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2的關(guān)系 抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia 2,Bcl-2)可通過與Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)形成異二聚體抑制細(xì)胞凋亡[20]。Bcl-2包含四個(gè)BH(BH1、BH2、BH3、BH4)結(jié)構(gòu)域,其中BH4結(jié)構(gòu)域?qū)cl-2的抗凋亡活性具有重要意義。有研究表明,EGLN3可與Bcl-2的BH4結(jié)構(gòu)域相互作用,抑制Bax-Bcl-2復(fù)合物的形成,進(jìn)而影響B(tài)cl-2的抗凋亡作用,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21]。

Chen等[22]的研究結(jié)果顯示,肺癌組織中EGLN3的表達(dá)水平明顯高于癌旁正常組織,且與非小細(xì)胞肺癌的分期及分化有關(guān);EGLN3的表達(dá)水平與Bcl-2的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),EGLN3可能通過誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長;EGLN3羥化酶活性被抑制后,其促凋亡作用減弱。但該研究未說明缺乏羥化酶活性的EGLN3是否可以抑制Bcl-2的抗凋亡作用。

1.3 EGLN3通過激活蛋白聚集誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞重要的膜性細(xì)胞器,控制蛋白質(zhì)的加工、修飾、合成與分泌。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí),錯(cuò)誤折疊蛋白聚集,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[23]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激早期通過激活未折疊蛋白反應(yīng)以修復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能,但當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)時(shí)間太長或強(qiáng)度太高,會(huì)激活C/EBP同源蛋白、c-Jun氨基末端激酶及Caspase等通路,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Rantanen等[24]研究發(fā)現(xiàn),EGLN3通過誘導(dǎo)蛋白聚集體的形成,引起26S蛋白酶體、泛素化蛋白和伴侶蛋白等聚集,導(dǎo)致Hela細(xì)胞發(fā)生凋亡,該功能受氧分壓的影響,而EGLN3促進(jìn)蛋白聚集需要羥化酶活性,這表明在常氧條件下Hela細(xì)胞存在EGLN3的羥基化靶點(diǎn)。有研究顯示EGLN3和伴侶蛋白T復(fù)合物蛋白環(huán)復(fù)合物之間存在相互作用[25],而T復(fù)合物蛋白環(huán)復(fù)合物是蛋白質(zhì)聚集體的組成部分,但它是否參與EGLN3誘導(dǎo)的蛋白聚集尚未明確。

2 EGLN3對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控作用

細(xì)胞的異常增殖與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切。有研究表明EGLN3可通過β-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子信號(hào)通路[26-27]、脂肪代謝等[28]多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞增殖,但也有文獻(xiàn)報(bào)告缺氧所致的EGLN3高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[29]。

2.1 EGLN3通過調(diào)控表皮生長因子受體抑制腫瘤細(xì)胞增殖 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)屬于酪氨酸激酶受體ERBB家族,在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)EGFR及其相關(guān)配體,包括表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子α水平升高[30]。EGFR與其配體結(jié)合后,可以啟動(dòng)受體下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路,促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,同時(shí)也可以通過配體-受體復(fù)合物的內(nèi)吞作用內(nèi)化EGFR,以抑制信號(hào)傳導(dǎo)。此外,EGFR可能還是評(píng)估多種腫瘤預(yù)后的指標(biāo)[31]。

Henze等[32]和Garvalov等[33]研究發(fā)現(xiàn)EGLN3是一種新的EGFR活性調(diào)節(jié)因子,其與胞吞調(diào)控蛋白表皮生長因子受體蛋白酪氨酸激酶底物15結(jié)合,促進(jìn)EGFR的內(nèi)化。在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,EGLN3的缺失可以抑制EGFR內(nèi)化,激活EGFR信號(hào)傳導(dǎo),使其磷酸化增加,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。上述兩項(xiàng)研究揭示了EGLN3的缺失激活了EGFR途徑,導(dǎo)致低氧環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的增殖。

2.2 EGLN3通過調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程抑制細(xì)胞增殖 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合物介導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的高磷酸化是細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵,是細(xì)胞周期正常進(jìn)行的重要步驟[34]。機(jī)體缺氧后細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖受到抑制,并使p21、p16、p27等細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑表達(dá)上調(diào)。H?gel等[35]研究發(fā)現(xiàn),缺氧時(shí)EGLN3的表達(dá)增加,并通過降低p27的穩(wěn)定性來維持癌細(xì)胞的生長,促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展。特異性抑制EGLN3后p27 S10磷酸化增加,p27的降解被抑制,高磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的水平及細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)水平降低,導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G1/S期,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

2.3 EGLN3通過調(diào)控β-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活是胃癌的主要病因之一[36]。Wnt蛋白可促進(jìn)β-連環(huán)蛋白釋放和積累,并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中與轉(zhuǎn)錄因子淋巴增強(qiáng)因子和T細(xì)胞因子相互作用,激活下游靶基因,促進(jìn)癌癥發(fā)生[37]。Cui等[26]發(fā)現(xiàn)EGLN3可以促進(jìn)β-連環(huán)蛋白的泛素化,阻遏β-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的生長。蓬亂蛋白2是β-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子通路的核心分子,可促使β-連環(huán)蛋白與T細(xì)胞因子結(jié)合,啟動(dòng)下游靶基因的表達(dá),從而引起腫瘤細(xì)胞增殖[38]。EGLN3可與蓬亂蛋白2相互作用,進(jìn)而抑制信號(hào)傳導(dǎo),但EGLN3與蓬亂蛋白2之間存在直接作用還是間接作用尚未明確,并且該作用是否依賴EGLN3羥化酶活性仍有待研究。

2.4 EGLN3通過能量代謝途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞具有不同于正常細(xì)胞的能量代謝機(jī)制。研究表明脂肪酸氧化可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的生長,而乙酰輔酶A羧化酶2是脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶[39]。Rodriguez等[7]和German等[28]發(fā)現(xiàn)EGLN3可調(diào)節(jié)脂肪代謝。在急性粒細(xì)胞白血病等腫瘤細(xì)胞亞群中,EGLN3低表達(dá)可促進(jìn)脂肪分解代謝,而過表達(dá)的EGLN3可通過羥基化乙酰輔酶A羧化酶2抑制脂肪酸氧化,阻礙白血病細(xì)胞的增殖,但EGLN3如何靶向調(diào)控乙酰輔酶A羧化酶2羥基化位點(diǎn)有待進(jìn)一步闡明。

EGLN3也可調(diào)節(jié)糖代謝。EGLN3通過羥基化丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2,PKM2)的第403位和第408位脯氨酸,使其與HIF-1α之間的相互作用增強(qiáng),進(jìn)而促進(jìn)HIF-1α與缺氧反應(yīng)元件的結(jié)合及協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活因子p300向缺氧反應(yīng)元件的募集,促進(jìn)HIF-1α糖代謝相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活,加強(qiáng)了細(xì)胞的糖酵解[40]。上述文獻(xiàn)提示EGLN3對(duì)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控依賴PKM2,而PKM2受組蛋白去甲基化酶5(lysine demethylase 5,KDM5)調(diào)控。然而,近期Schoepflin等[29]報(bào)告,在缺氧狀態(tài)下EGLN3不依賴PKM2-KDM5也可促進(jìn)髓核細(xì)胞HIF-1的轉(zhuǎn)錄。另外,在腎癌中,EGLN3通過調(diào)節(jié)糖代謝關(guān)鍵酶的表達(dá),誘導(dǎo)糖酵解和乳酸生成,還可增強(qiáng)核糖體蛋白翻譯,調(diào)控細(xì)胞周期,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,這與EGLN3在其他腫瘤中的抑癌作用機(jī)制不同,具體機(jī)制有待深入研究[41]。

3 EGLN3對(duì)血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)控作用

新生血管形成是腫瘤的主要營養(yǎng)來源,也是腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的主要途徑。在腫瘤發(fā)展過程中,血管系統(tǒng)逐漸無法滿足快速增殖的腫瘤細(xì)胞,從而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異常,導(dǎo)致組織中的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足[42]。而缺氧又引起各種適應(yīng)性反應(yīng),包括腫瘤細(xì)胞代謝、生存、侵襲及血管生成。

3.1 EGLN3通過調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指上皮細(xì)胞在某些特定情況下向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象[43]。在這一過程中,上皮細(xì)胞失去極性,細(xì)胞間黏附連接減少,遷移、運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng),逐漸向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。

Dopeso等[44]研究表明,在肺癌微環(huán)境中,EGLN3參與缺氧信號(hào)傳導(dǎo)及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)化生長因子β或EGLN3啟動(dòng)子甲基化可抑制EGLN3的表達(dá),上調(diào)HIF表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子α表達(dá)增加,激活EGFR-Smad信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤自發(fā)性轉(zhuǎn)移。EGLN3的低表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后及對(duì)EGFR抑制劑的耐藥有關(guān)[44]。以上研究結(jié)果表明EGLN3是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤轉(zhuǎn)移及治療抵抗的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,明確了EGLN3在腫瘤轉(zhuǎn)移和治療中的關(guān)鍵作用。值得注意的是,EGLN3通過轉(zhuǎn)化生長因子α介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化具有細(xì)胞特異性,在膠質(zhì)瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞及結(jié)直腸癌細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞中未觀察到上述現(xiàn)象。

3.2 EGLN3通過調(diào)控抗凋亡基因髓樣細(xì)胞白血病1介導(dǎo)的三磷酸腺苷生成抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 抗凋亡基因髓樣細(xì)胞白血病1是Bcl-2家族抗凋亡蛋白,在維持線粒體正常生理和能量代謝方面發(fā)揮著重要作用[45]。Radhakrishnan等[46]報(bào)告人類結(jié)直腸癌組織中EGLN3的低表達(dá)與腫瘤高轉(zhuǎn)移率和不良預(yù)后密切相關(guān)。敲除腫瘤細(xì)胞中的EGLN3基因后,髓樣細(xì)胞白血病1在線粒體中表達(dá)增強(qiáng),加速三磷酸腺苷的產(chǎn)生,促進(jìn)細(xì)胞的遷移潛能和克隆形成能力。該研究揭示了EGLN3與髓樣細(xì)胞白血病1之間的重要關(guān)系,并證實(shí)髓樣細(xì)胞白血病1與腫瘤細(xì)胞缺氧感應(yīng)通路和能量穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系,但EGLN3與髓樣細(xì)胞白血病1之間的具體作用機(jī)制如何,有待闡明。另外,該研究認(rèn)為結(jié)直腸癌組織中EGLN3的表達(dá)與腫瘤分級(jí)、分期無明顯相關(guān)性,此結(jié)論與Xue等[47]的研究結(jié)果相反,這可能與納入群體的特殊性有關(guān)。在Radhakrishnan等[46]的研究中患者多為低位直腸癌,局部復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。此外,還可能與上述兩個(gè)研究中患者的腫瘤生物學(xué)特征不同有關(guān),EGLN3與這些影響腫瘤復(fù)發(fā)的生物學(xué)特征之間具有不同程度的相關(guān)性。

3.3 EGLN3通過調(diào)控HIF抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成 HIF-1α是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)控因子,對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲等特性發(fā)揮重要作用[48]。在常氧條件下,EGLN3羥基化HIF-1α 的第402位和第564位脯氨酸,羥化的HIF-1α與希佩爾-林道綜合征腫瘤抑制蛋白結(jié)合,經(jīng)泛素蛋白酶途徑降解。在缺氧環(huán)境下,EGLN3酶活性降低,HIF-1α降解受阻,激活下游血管內(nèi)皮生長因子等基因誘導(dǎo)腫瘤血管生成,助力腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[49]。但有研究報(bào)告,胰腺癌中表達(dá)異常升高的EGLN3在缺氧微環(huán)境中依然可抑制HIF信號(hào)通路進(jìn)而導(dǎo)致新生血管形成不良[50]。

在常氧條件下,EGLN3通過翻譯后羥基化作用抑制HIF-2α蛋白表達(dá)。然而,在腎癌細(xì)胞中,沉默EGLN3基因表達(dá)后卻導(dǎo)致HIF-2α蛋白表達(dá)水平及mRNA表達(dá)水平降低[51]。體外實(shí)驗(yàn)證明EGLN3可通過調(diào)節(jié)mRNA加工因子從而影響HIF-2α mRNA表達(dá)水平的穩(wěn)定性。腎癌組織中異常高表達(dá)的EGLN3可以維持HIF-2α及血管內(nèi)皮生長因子A、干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及乳酸脫氫酶A等下游靶基因的穩(wěn)定性,進(jìn)而增加腎癌的糖酵解效應(yīng),促進(jìn)腎癌的進(jìn)展并增加其侵襲性[51]。此項(xiàng)研究亦表明,EGLN3在腎癌中發(fā)揮了促癌作用,與前述對(duì)腎癌的研究結(jié)果相似[41]。

目前,EGLN3對(duì)HIF-2α的調(diào)控如何,相關(guān)觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。如在骨髓瘤細(xì)胞中,EGLN3過表達(dá)可以抑制HIF-2α的表達(dá),并增強(qiáng)氧感知通路的穩(wěn)定性,促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[52]。但Jiang等[1]通過各種實(shí)驗(yàn)分析肝細(xì)胞癌組織和鄰近正常肝組織中EGLN3與HIF-2α的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá)水平,結(jié)果顯示肝癌組織中HIF-2α與EGLN3的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá)水平之間無明顯相關(guān)性。這些研究結(jié)論存在差異的原因可能與細(xì)胞特異性及腫瘤微環(huán)境的不同有關(guān),具體機(jī)制有待深入探索。

3.4 EGLN3通過血小板衍生生長因子調(diào)控腫瘤血管生成 Egners等[53]研究發(fā)現(xiàn),小鼠骨肉瘤LM8細(xì)胞的EGLN3基因可以促進(jìn)腫瘤生長,但對(duì)HIF-1α及其下游靶基因的表達(dá)并無影響,且免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,敲除EGLN3基因可以使腫瘤組織血管密度、形態(tài)發(fā)生變化,形成大的、不規(guī)則形狀且密度較低的血管。新生血管的這一表型變化是由血小板衍生生長因子C表達(dá)上調(diào)引起。血小板衍生生長因子C通過促進(jìn)周細(xì)胞募集、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員等多種方式影響腫瘤進(jìn)展。該研究表明抑制小鼠肺癌細(xì)胞(LLC細(xì)胞)的EGLN3后血小板衍生生長因子C表達(dá)并未上調(diào),因此EGLN3與血小板衍生生長因子C通路之間的相互作用可能具有腫瘤類型特異性。

4 小結(jié)與展望

EGLN3不僅能夠羥基化HIF-1α,還具有多種HIF非依賴性功能,在腫瘤凋亡、增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮重要作用。本文通過對(duì)EGLN3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的調(diào)節(jié)功能及機(jī)制進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步探索EGLN3在腫瘤中的作用,以及相關(guān)腫瘤的精準(zhǔn)治療提供新的思路。