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間充質(zhì)干細胞促進軟骨修復治療骨關(guān)節(jié)炎的機制及應用進展

2023-08-28 20:00:35李澤琴楊佳明高峰陳婧葉花王茂源
山東醫(yī)藥 2023年22期
關(guān)鍵詞:介素外泌體抗炎

李澤琴,楊佳明,高峰,陳婧,葉花,王茂源,5

1 贛南醫(yī)學院康復學院,江西贛州 341000;2 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科;3 中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院;4 首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院;5 贛州市康復醫(yī)學重點實驗室

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨損傷為主的與衰老相關(guān)的慢性退行性疾病,可引起受累人群關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能下降,嚴重時會導致患者軀體殘疾,生活質(zhì)量降低。流行病學調(diào)查顯示,癥狀性OA患者數(shù)量從1990年至2017年增加了3.5倍[1]。據(jù)統(tǒng)計,全球超過5億人患有OA,治療OA相關(guān)的醫(yī)療費用巨大[2]。隨著老齡化加劇,數(shù)量逐年增加的OA患者會給社會帶來更加沉重的負擔。臨床對OA的治療主要包括藥物治療[3-4]和非藥物治療[5]。當前臨床主要是對癥治療,并不能促進骨和軟骨再生。此外,藥物的長期服用會產(chǎn)生一定不良反應,對患者的心血管功能產(chǎn)生影響[6]。非藥物治療中的物理因子治療、運動治療的周期較長,常作為輔助性治療;手術(shù)治療(如關(guān)節(jié)置換術(shù))對OA患者產(chǎn)生創(chuàng)傷較大,恢復時間較長,且會限制關(guān)節(jié)的活動度及功能(髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者髖關(guān)節(jié)不能過度屈曲、內(nèi)收內(nèi)旋等動作)[5]。間充質(zhì)干細胞(MSCs)作為一種多能干細胞,具有自我更新、增殖能力強、能多向分化等特征。研究表明,MSCs廣泛分布于骨髓、脂肪、臍帶、滑膜等組織中,能誘導分化為成骨、軟骨、脂肪和肌細胞等[7]。MSCs能通過分泌外泌體、生長因子、細胞因子、抗炎因子和其他生物活性分子來改善局部微環(huán)境[8],通過促進促凋亡和抗凋亡分子、促血管生成和抗血管生成因子及促炎癥和抗炎癥因子之間的平衡,從而提高軟骨細胞的活力和軟骨糖胺聚糖含量,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性,從而緩解OA的關(guān)節(jié)變性[9]。細胞外囊泡是細胞傳輸中的重要介質(zhì),MSCs主要是通過旁分泌作用以細胞外囊泡的形式完成細胞與細胞間的物質(zhì)交換和信號傳導。細胞外囊泡依據(jù)直徑大小和釋放方式不同又主要分為外泌體、微泡、凋亡小體三種[10]。在特定情況下培養(yǎng)的MSCs具有分化為骨、軟骨的能力,促進骨與軟骨再生,并抑制炎癥,為OA的治療帶來新希望[7]?,F(xiàn)就MSCs促進軟骨修復治療骨關(guān)節(jié)炎的機制及應用進展情況綜述如下。

1 MSCs治療OA的作用機制

MSCs在細胞再生方面表現(xiàn)出較好的潛力,但在調(diào)控靶細胞中的作用機制較復雜。OA的病因復雜,研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳易感性、生物節(jié)律改變等有關(guān)[11]。綜合OA的發(fā)病原因和MSCs的生物學特性,MSCs治療OA的作用機制可能主要與自噬、細胞凋亡、促炎細胞因子、免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。在OA發(fā)生過程中,自噬和凋亡同時發(fā)生,且兩者之間的關(guān)系復雜。自噬保護軟骨細胞免受細胞凋亡,這可能與軟骨分化有關(guān),而MSCs可通過增強自噬,減少軟骨細胞凋亡,調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)的酶來延緩OA進展[12]。另外,MSCs通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管生成因子、胰島素生長因子1、成纖維細胞生長因子1和成纖維細胞生長因子2等因子來發(fā)揮抗凋亡作用[13]。在OA發(fā)生過程中會產(chǎn)生大量炎性因子,而MSCs能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1、白細胞介素-6等促炎因子表達,并增加抗炎介質(zhì)產(chǎn)生[14]。在MSCs所抑制的促炎因子中,TNF-α和白細胞介素-1β會引起軟骨變性,使軟骨細胞死亡和軟骨基質(zhì)降解增加,同時軟骨的合成與再生會受抑,而M1巨噬細胞常傾向于釋放這種促炎因子[15]。與M1相比,M2巨噬細胞能分泌白細胞介素-10、白細胞介素-1受體拮抗劑、趨化因子等抗炎因子,以及轉(zhuǎn)化生長因子-β和胰島素生長因子等促軟骨細胞因子,具有抗炎作用并誘導軟骨細胞的增殖,從而促進軟骨修復。MSCs可使指示基因的表達由M1向M2過渡,促進巨噬細胞極化為M2表型,使巨噬細胞能表現(xiàn)出抗炎特性,并上調(diào)CD206、增加白細胞介素-10的合成、減少白細胞介素-1β的分泌,通過多種細胞類型的協(xié)調(diào)和有效激活來實現(xiàn)有效的軟骨再生[16]。

2 不同來源的MSCs在治療OA中的應用

SHOUKRIE等[17]研究發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs可在短時間內(nèi)減輕膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并增強其功能,保護軟骨并減緩關(guān)節(jié)軟骨的惡化,說明MSCs治療OA有效,雖然部分患者有輕微不適(膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等),但總體來說MSCs是一種較安全的治療方式?;诙嗄芨杉毎麖姶蟮脑鲋澈头只芰?,不同來源和類型的MSCs表現(xiàn)為不同特性,在治療OA促進骨再生中的療效不盡相同。

2.1 骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs) BMSCs主要從骨髓中提取出來,因其再生能力強,并具有成骨和成軟骨潛能,使得BMSCs在治療骨關(guān)節(jié)炎上的效果廣受關(guān)注。研究表明,BMSCs是骨組織工程和再生醫(yī)學應用中金標準的細胞群[18]。不僅如此,BMSCs還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,注射BMSCs后,促炎因子白細胞介素-12、p40水平降低,促炎單核細胞、巨噬細胞亞群減少,起到降低OA患者滑膜炎癥的作用,從而改善晚期膝關(guān)節(jié)OA患者的被動關(guān)節(jié)活動度[19]。值得注意的是,來自相同部位,但使用不同方法采集的BMSCs治療OA時效果差異較大。SIVASUBRAMANIYAN等[20]發(fā)現(xiàn),通過刮取法獲得的BMSCs與抽吸法獲得的相比,前者群體倍增時間短,有更多的集落形成BMSCs,且形成的軟骨更多??梢姡崛》绞讲煌瑫е绿崛〉募毎诓课坏目臻g位置發(fā)生改變,從而使細胞表現(xiàn)出不同特性。我們可根據(jù)所需,選擇合適的細胞提取方法。雖然BMSCs被應用為組織工程和再生醫(yī)學中的理想種子細胞,但其提取需進行骨髓穿刺等侵入性手術(shù),在實際應用中受限。

2.2 脂肪間充質(zhì)干細胞(AD-MSCs) AD-MSCs普遍來源于脂肪,具有來源豐富、易于采集、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、增殖潛能較高等特點[21]。AD-MSCs同樣具備多向分化潛能,具有分化為脂肪細胞和骨細胞的能力。雖然AD-MSCs的軟骨修復性不如BMSCs,但AD-MSCs顯示出更強免疫調(diào)節(jié)潛力,可誘導免疫細胞向關(guān)節(jié)中的抗炎表型轉(zhuǎn)變[22]。另外,脂肪組織中的干細胞已被證明比骨髓中多500倍左右,AD-MSCs在培養(yǎng)中易快速擴增,傳代較高的細胞仍能保持干細胞表型和多能特性[23]。不僅如此,還能減少軟骨細胞的肥大和去分化,抑制滑膜增厚,保護關(guān)節(jié)不受破壞,進而延緩OA的發(fā)生與進展[24]。因此,AD-MSCs被認為是治療OA和軟骨損傷的理想候選者。

2.3 臍帶血間充質(zhì)干細胞(UCB-MSCs) UCB-MSCs因其易獲取、增殖和分化能力強、致瘤性低、表型穩(wěn)定、免疫調(diào)節(jié)活性高等特點,在OA治療中備受關(guān)注[25]。UCB-MSCs可通過下調(diào)軟骨降解酶表達,抑制關(guān)節(jié)軟骨的降解,刺激損傷軟骨細胞的增殖,防止軟骨退變;通過抑制促炎細胞因子TNF-α和白細胞介素-1β的表達和促進抗炎因子TNF-α刺激蛋白-6和白細胞介素-1受體拮抗劑的表達來減輕炎癥反應,保護關(guān)節(jié)軟骨免受損傷[26]。另外,UCB-MSCs來源的外泌體可抑制由白細胞介素-1β誘導的OA軟骨細胞凋亡,有效抑制炎癥,并通過傳遞miRNA和關(guān)鍵蛋白來調(diào)控M2巨噬細胞極化的PI3K/Akt信號通路,達到減少炎癥的目的,繼而有效控制OA的發(fā)展[27]。不僅如此,UCB-MSCs還能分泌大量耐受因子,包括白細胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β1,且很少從同種異體T細胞中產(chǎn)生體外免疫反應,說明UCB-MSCs免疫原性低,且免疫調(diào)節(jié)特性良好[28]。多數(shù)成人同種異體的MSCs在移植中可能會產(chǎn)生諸多風險,如宿主排斥、免疫反應、致瘤性等,但UCB-MSCs在這些方面有較好表現(xiàn),因此獲得更多關(guān)注。

2.4 滑膜間質(zhì)干細胞(SMSCs) MSCs為軟骨損傷修復帶來希望,而相對不同來源的MSCs,SMCSs具有更好的成骨和軟骨分化潛力,在軟骨修復方面,SMSCs具有更大的利用價值。與其他來源的MSCs相比,SMCSs不僅具有更大的成軟骨分化潛力,而且還有易獲得、高增殖率、低免疫原性等優(yōu)勢[29]。SMSCs和UCB-MSCs雖均為長梭形貼壁細胞,但UCB-MSCs有更強增殖和遷移能力,而SMSCs擁有更強早期成骨和軟骨修復能力[30]。不僅如此,與AD-MSCs相比,SMSCs不僅具有與其相同的成脂潛能,而且還具有更高集落形成效率、增殖潛能、成骨和成軟骨潛能,并且其分化能力與供體年齡無關(guān),因為從不同年齡供體的纖維滑膜和脂肪滑膜中收獲的細胞表現(xiàn)出相似的自我更新和分化能力[31]。BMSCs、AD-MSCs、UCB-MSCs的增殖能力、成骨與軟骨形成潛力、免疫調(diào)節(jié)能力等隨著供體年齡增加而降低,而自體MSCs在鎮(zhèn)痛、骨再生、緩解OA癥狀等方面優(yōu)于同種異體MSCs[32]??梢姡啾绕渌麃碓吹腗SCs,SMSCs在供體年齡選擇方面有更大優(yōu)勢,能避免老年患者自體移植MSCs治療OA時,因年齡大而影響軟骨形成和增殖潛能等。

3 MSCs來源的外泌體在治療OA中的應用

外泌體是各種旁分泌的中間介質(zhì),在細胞間通訊中起不可或缺的作用。由于其沒有細胞結(jié)構(gòu),沒有代謝,因此,具有較高的穩(wěn)定性,對所干預的環(huán)境沒有影響,不會在分化過程中形成腫瘤[33]。MSCs衍生的外泌體有MSCs類似的生物學特性,如抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性,炎癥與OA的進展密切相關(guān),外泌體中的miRNA可介導細胞間通訊和基因調(diào)控,包括軟骨形成及變性,有利于控制關(guān)節(jié)炎癥,延緩OA進展,被認為是MSCs無細胞治療OA的理想替代品[34]。外泌體miR-92a-3p通過靶向WNT5A mRNA,可促進成軟骨細胞增殖分化,降低軟骨降解的作用,并激活基質(zhì)金屬蛋白酶,減少軟骨形成后期軟骨細胞外基質(zhì),從而改善OA[35]。此外,除了軟骨再生的能力,外泌體還能通過增加軟骨細胞標志物的表達,同時抑制分解代謝基因來延長白細胞介素-1β誘導的軟骨細胞存活期,上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白,重新合成細胞外基質(zhì)來實現(xiàn)軟骨保護,防止軟骨細胞肥大,避免軟骨細胞變性[36]。外泌體在體內(nèi)的遞送系統(tǒng)可規(guī)避MSCs細胞治療的缺點,是促進軟骨修復的有效手段,但基于外泌體治療OA的臨床研究還有待驗證。

4 MSCs與其他手段聯(lián)合在治療OA中的應用

MSCs單獨作用于OA,能延緩軟骨損傷,促進骨與軟骨再生,從而改善OA。近年來,研究者在使用MSCs治療OA時聯(lián)合其他治療方法取得新突破。如與藥物、不同來源的MSCs、天然藥物化合物、物理因子等治療方式聯(lián)合使用,從而更好治療OA和軟骨損傷。由于MSCs來源不同,其生物學特性會有所差異,所以療效不同。如SMSCs具有更好的成骨潛能,UCB-MSCs免疫源性、致瘤性更低。當兩者共同作用時,是否會產(chǎn)生協(xié)同效應,將兩者的優(yōu)點結(jié)合起來,從而對OA和軟骨損傷表現(xiàn)出更好的療效。另外,如今人們用天然產(chǎn)物治療OA的興趣日益濃厚,如蘆薈、大蒜、姜黃、生姜、綠茶等在治療各種骨骼疾病中得到廣泛應用。因其天然無害,能以理想的速率持續(xù)釋放,為組織生長留出足夠時間,將組織毒性的風險降到最低,并介導骨再生過程[37]。所以,這些天然產(chǎn)物可嘗試與MSCs聯(lián)用來治療OA和軟骨損傷,激發(fā)協(xié)同效應,將兩者的優(yōu)勢結(jié)合,以增加其療效。

有研究者將富血小板血漿與AD-MSCs聯(lián)合作用于患有OA的犬關(guān)節(jié)腔內(nèi),發(fā)現(xiàn)其能有效改善患犬跛行,減輕疼痛,從而提高犬的生活質(zhì)量,且療效能維持6個月以上,且無臨床證據(jù)表明兩者聯(lián)用會增加惡性腫瘤或免疫性疾病的風險[23]。另外,AD-MSCs與高壓氧聯(lián)合治療OA時,在28 d后逆轉(zhuǎn)了軟骨變性,使血清TNF-α和白細胞介素-6水平降低,血清白細胞介素-10和血管內(nèi)皮生長因子水平升高,且AD-MSCs與高壓氧聯(lián)合治療比兩者單獨治療效果更優(yōu)[38]。BMSCs和鹿瓜多肽液聯(lián)合治療兔膝關(guān)節(jié)OA,同樣能顯著改善關(guān)節(jié)情況,相對于單移植BMSCs和鹿瓜多肽液組,聯(lián)合組能更好地加快軟骨細胞增殖,緩解關(guān)節(jié)炎癥,并調(diào)節(jié)軟骨細胞凋亡[39]。此外,近年研究顯示,MSCs聯(lián)合生物材料在治療骨代謝疾病(如骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和骨肉瘤)方面顯示出良好療效[40]。其特點在于生物材料與MSCs的相互作用可以引導MSCs分化為特定的細胞系,兩者聯(lián)合使用于軟骨病變或OA模型中可促進透明樣軟骨再生,為MSCs在臨床中的不同應用提供了新思路[41]??梢姡幬?、物理因子、天然藥物化合物、生物材料等治療方式聯(lián)合MSCs治療OA,均具有積極作用。因為兩者本身具有治療OA的作用,且兩者作用不同,當兩者聯(lián)合時,會產(chǎn)生協(xié)同作用,從而能更好地改善關(guān)節(jié)內(nèi)的病理情況,有效減少關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥,促進骨與軟骨的再生,且無嚴重不良事件發(fā)生。

綜上所述,MSCs作為一種多能干細胞,通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)自噬和細胞凋亡等增加軟骨細胞的增殖,促進軟骨修復來治療OA。由于MSCs的異質(zhì)性,并受到體外培養(yǎng)條件和關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥微環(huán)境的影響,部分MSCs會表現(xiàn)出不穩(wěn)定的細胞形態(tài)或經(jīng)歷次優(yōu)的軟骨分化和軟骨基質(zhì)形成,甚至加速細胞死亡[42]。另外,MSCs的分離、提純、培養(yǎng)、特異的表面標志物、使用劑量、植入時機、有效性和安全性有待研究。

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