陸召月，曹桂秋，郭衍楷

1 新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院心血管內科，烏魯木齊 830011；2 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科

心力衰竭（HF）是一種由呼吸困難、踝關節(jié)水腫及乏力等主要癥狀組成的臨床綜合征，可伴或不伴頸靜脈壓升高、肺濕啰音及周圍水腫等體征，其為各種心血管疾病的終末階段［1］。有研究估計我國人口HF年齡標準化患病率和發(fā)病率分別為1.10%和275/10萬人年，且患病率和發(fā)病率隨年齡增加而升高［2］。在HF患者中有40%~50%的患者合并有慢性腎衰竭（CRF），由于心功能不全及腎功能不全，二者往往相互促進，所以這兩種疾病并存會增加患者的住院率與死亡風險［3］。2021年歐洲心臟病學會發(fā)布的HF診療指南中將恩格列凈和達格列凈作為射血分數(shù)減少型心力衰竭（HFrEF）的Ⅰa類治療藥物，而美國心臟病學會、美國心臟學會和美國心力衰竭學會在2022年發(fā)布的心力衰竭管理指南中，將鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑作為射血分數(shù)輕度降低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者的Ⅱa類治療藥物［1，4］。近年來，多項研究表明，SGLT-2抑制劑不但能控制血糖、降低HF患者的住院率及病死率，同時兼具腎臟保護作用，然而其使心腎獲益的機制尚不明確。現(xiàn)就SGLT2抑制劑在HF治療中的應用及機制研究進展綜述如下。

1 SGLT2抑制劑在HF治療中的應用

1.1 改善心功能 EMPA-REG試驗［5］證實了恩格列凈具有改善心血管癥狀的作用。該試驗共納入7 020例2型糖尿?。═2DM）合并心血管高危風險患者。恩格列凈組在主要的心血管結局方面表現(xiàn)顯著，與安慰劑相比，恩格列凈組的心血管疾病死亡風險、全因死亡率和HF再住院的風險均明顯降低。需要注意的是，由于試驗納入的觀察對象僅為T2DM患者，故試驗結論不能確定這種獲益是否與更好的血糖控制有關。即使在非T2DM患者中，恩格列凈是否也能發(fā)揮心血管保護作用有待證實。同樣，對于其他類型的SGLT-2抑制劑是否也能改善心血管功能，需進一步研究。另外，DECLARE-TIMI58試驗［6］評估了達格列凈對T2DM患者的心血管保護作用，主要療效結局是心血管不良事件（MACE）和心血管死亡或HF再住院的復合事件，在主要療效分析中，達格列凈未降低MACE發(fā)生率，然而確實降低了HF的再住院率。

為證實SGLT-2抑制劑在擴大試驗群體和藥物種類后的心血管保護作用，設計了CVD-REAL試驗［7］，試驗納入的T2DM患者主要來自歐洲及美國，并涉及卡格列凈、達格列凈和恩格列凈等多種SGLT-2抑制劑。結果顯示SGLT-2抑制劑可明顯降低HF的心血管死亡和再住院治療率，且各地區(qū)之間無異質性。但需要注意的是，試驗納入的觀察對象主要為歐洲及美國地區(qū)患者，具有一定局限性。為進一步評估使用SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物的心血管結局，CVD-REAL 2試驗［8］納入了來自亞太地區(qū)、中東和北美地區(qū)6個國家的具有心血管高風險的T2DM患者，共包括40多萬例T2DM患者，試驗結果顯示，在使用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥物患者中，SGLT-2抑制劑組的全因死亡率或HF患者的住院治療率明顯低于其他降糖藥物組，這一結果在不同地區(qū)的SGLT-2抑制劑組中均得到驗證。合并相對風險為0.60（95%CI：0.47~0.76，P<0.001）。除此之外，其他方面的結果亦支持SGLT-2抑制劑的益處，如全因死亡率、HF住院率、心肌梗死風險和中風發(fā)生率等。此外，盡管試驗中患者的特征和使用的SGLT-2抑制劑種類有所不同，但主要結局關聯(lián)方向一致，且在多重敏感性分析中穩(wěn)定，這些發(fā)現(xiàn)表明，SGLT-2抑制劑的心血管益處可能適用于更廣泛的不同地區(qū)患者群體。

為進一步證明SGLT-2抑制劑在非T2DM患者中的心血管保護作用，DAPA-HF試驗［9］納入了左室射血分數(shù)（LVEF）≤40%合并或不合并T2DM的HF患者，試驗首次證實在HFrEF患者中，無論是否患有T2DM，服用達格列凈均可降低心血管原因導致HF惡化或死亡的風險，且NYHA Ⅱ級患者獲益大于NYHA Ⅲ、Ⅳ級患者。在對涉及服用沙庫巴曲纈沙坦基線分析時發(fā)現(xiàn)，服用沙庫巴曲纈沙坦患者中，達格列凈與安慰劑對主要結果的相對危險比為0.75（95%CI：0.50~1.13），而在未服用沙庫巴曲纈沙坦的患者中為0.74（95%CI：0.65~0.86），這可能與長期服用沙庫巴曲纈沙坦的患者HF更重、更復雜有關。而EMPEROR-Reduced試驗［10］證實了SGLT-2抑制劑—恩格列凈同樣可對HFrEF患者產(chǎn)生心血管保護作用。在對上述兩種試驗進行比較時發(fā)現(xiàn)，雖然其在降低心血管不良事件發(fā)生率及降低HF患者住院率上的結局基本一致，但在全因死亡率上恩格列凈組并未明顯降低。

為說明SGLT-2抑制劑在治療失代償期HF方面的安全性及有效性，SOLOIST-WHF試驗［11］對T2DM合并失代償期HF患者使用索格列凈的有效性和安全性進行了觀察，主要終點為心血管原因死亡、住院治療及HF緊急就診造成的死亡總數(shù)，其中治療組主要終點事件的發(fā)生率低于安慰劑組，且在不良反應事件發(fā)生率方面，如低血壓、急性腎損傷方面治療組并未高于安慰劑組，而腹瀉及低血糖，治療組則高于安慰劑組，說明索格列凈在治療HF失代償期的安全性及有效性方面效果確切。

隨著越來越多的隨機對照試驗進行，已有證據(jù)表明SGLT-2抑制劑對HFrEF患者具有心血管保護作用。為進一步了解SGLT-2抑制劑在LVEF>40%HF患者中的心血管保護作用，進行了EMPER‐OR-Preserved試驗［12］及DELIVER試驗［13］，這兩項隨機對照試驗探討了SGLT-2抑制劑對HFmrEF和HFpEF患者的治療獲益影響。EMPEROR-Preserved試驗［12］納入5 988例LVEF>40%、NYHA Ⅱ~Ⅳ級的HF患者，發(fā)現(xiàn)恩格列凈對于LVEF在40%~50%和50%~60%的患者具有相似的心功能獲益作用，但LVEF>65%時，減少HF住院風險的效果減弱。DELIVER試驗［13］納入6 263例LVEF>40%的HF患者，其主要觀察指標是使用達格列凈期間首次心血管死亡或HF惡化事件發(fā)生的時間。與EMPERORPreserved試驗不同的是，DELIVER試驗結果表明在LVEF≥60%的患者和LVEF<60%的患者中，SGLT-2抑制劑的總體療效相似，提示SGLT-2抑制劑的獲益可能擴展到更大的LVEF范圍。此外，在EMPEROR-Preserved試驗［12］中，恩格列凈降低主要結局的益處在鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）使用者和MRA非使用者之間差異無統(tǒng)計學意義，而在MRA非使用患者中，恩格列凈減少首次和復發(fā)性HF住院的效果更為明顯。

1.2 改善腎功能 在糖尿病腎?。―KD）治療中，強化降糖有助于延緩DKD的進展，而SGLT-2抑制劑可減少腎臟對葡萄糖重吸收，進而產(chǎn)生控制血糖的效果，有益于DKD。有學者擔心SGLT-2抑制劑對腎臟功能產(chǎn)生不良影響，然而在對EMPA-REG試驗［5］關于腎臟功能的次級目標進行分析時發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組相較于安慰劑組腎臟疾病進展較慢，且腎臟功能惡化發(fā)生率較低，但該試驗指出恩格列凈或許不能有效預防蛋白尿的發(fā)生，并且在后續(xù)治療中進一步評估恩格列凈組的估計腎小球濾過率（ eGFR）變化較安慰劑組下降幅度小，但在使用恩格列凈的前4周，患者eGFR短期內下降，之后在長期給藥期間（從第4周到治療的最后1周），恩格列凈組eGFR下降趨勢相較于安慰劑組eGFR下降趨勢緩慢，恩格列凈組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學意義。該分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在高心血管風險的T2DM患者中，與標準護理相比，恩格列凈使用與腎臟疾病進展緩慢和臨床相關腎臟事件發(fā)生率較低有關［14］。

CREDENCE試驗［15］為首個評價SGLT-2抑制劑對T2DM合并慢性腎臟疾?。–KD）患者的以腎臟獲益為終點的隨機對照試驗，共納入4 401例T2DM合并CKD患者，且所有患者的腎小球濾過率（GFR）估計范圍為30~90 mL/（min?1.73 m2），試驗結果顯示卡格列凈組發(fā)生終末期腎病、血清肌酐水平加倍及腎性或心血管性死亡的主要復合結局事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組，且卡格列凈組還具有較低的心血管死亡、心肌梗死、卒中和HF住院率，并且患者在使用卡格列凈第26周時有降低蛋白尿的可能，且與原發(fā)性腎臟病轉歸及心血管不良事件的發(fā)生風險呈獨立關系。但在DIAMOND試驗［16］中發(fā)現(xiàn)，非T2DM合并CKD患者使用達格列凈治療6周并不能降低蛋白尿，考慮與其試驗樣本量較小，且觀察時間較短有關，并且主要觀察結果蛋白尿并不能完全反映達格列凈對腎臟是否具有保護作用，或許在非T2DM蛋白尿患者中達格列凈需更長時間才能發(fā)揮出抗蛋白尿作用。與恩格列凈一樣，試驗發(fā)現(xiàn)在使用達格列凈的前6周內測量腎小球濾過率（ mGFR）發(fā)生下降，第6周時，達格列凈組的mGFR減少6.3 mL/（min?1.73 m2），安慰劑組mGFR則增加0.3 mL/（min?1.73 m2），達格列凈組與安慰劑組的平均mGFR基線變化差異為-6.6 mL/（min?1.73 m2），二者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。然而停藥第6周后，達格列凈組與安慰劑的mGFR基線值差異無統(tǒng)計學意義，說明早期達格列凈降低mGFR屬于可逆性變化。

CVD-REAL 3試驗旨在評價SGLT-2抑制劑對腎臟功能獲益能否推廣到臨床。試驗納入多個國家地區(qū)使用SGLT-2抑制劑及其他降糖藥物的患者，比較二者之間eGFR的下降率，結果發(fā)現(xiàn)在使用SGLT-2抑制劑第1個月，患者eGFR下降幅度較大，但之后相較于使用其他降糖藥物的患者而言，使用SGLT-2抑制劑的患者eGFR逐漸回升，并且比較二者的復合腎臟結局時發(fā)現(xiàn)，使用SGLT-2抑制劑患者較使用其他降糖藥物患者復合腎臟風險發(fā)生率明顯減少，且多個國家地區(qū)一致［17］?；蛟SSGLT-2抑制劑對腎臟功能的益處在很大程度上可推廣到臨床實踐中。

DAPA-CKD試驗［18］評估達格列凈對患有CKD且伴或不伴有T2DM患者的影響，在觀察主要結局（GFR下降至少50%、終末期腎病及心血管或腎臟疾病死亡）時發(fā)現(xiàn)，達格列凈組相較于安慰劑組復合風險比為0.56（95%CI：0.45~0.68，P<0.001），進一步說明SGLT-2抑制劑對腎臟具有保護作用，且相較于以往SGLT-2抑制劑對腎臟影響的試驗而言，DAPA-CKD試驗納入患者中有14.5%的患者的eGFR低于30 mL/（min?1.73 m2），說明或許SGLT-2抑制劑的腎臟保護作用可擴展到更廣泛的CKD群體。在對DAPA-CKD試驗就改善全球腎臟病預后（KDIGO）風險類別進行事后分析時發(fā)現(xiàn)，無論KDIGO風險類別如何，SGLT-2抑制劑的相對作用一致，并且在KDIGO高危組及很高危組中，達格列凈的腎臟保護作用更明顯，eGFR<30 mL/（min?1.73 m2）分類中，達格列凈的腎臟保護作用在非T2DM組更明顯［19］。

EMPA-KIDEY試驗［20］旨在研究有腎臟疾病進展風險的患者中，恩格列凈對預防腎臟疾病進展或心血管死亡方面的作用，試驗納入對象的eGFR均在20~90 mL/（min?1.73 m2），其中34.5%的患者eGFR<30 mL/（min?1.73 m2），在腎臟疾病進展或心血管疾病死亡的主要結局觀察中，治療組相較于對照組危險比0.72（95%CI：0.64~0.82；P<0.001）；在主要結果次要結局中，治療組相較于對照組因任何原因死亡風險顯著降低；并且在腎臟疾病進展方面和終末期腎病或心血管原因死亡方面，治療組相較于對照組顯著降低；在eGFR<30 mL/（min?1.73 m2）亞組的腎臟疾病進展或心血管疾病死亡方面分析中，治療組與對照組的危險比為0.73（95%CI：0.62~0.86，P<0.05）。

2 SGLT-2抑制劑治療HF的機制

當患有HF時，因中心靜脈壓升高、心輸出量減少、RAAS激活和氧化應激等原因，隨時間推移，患者本身會逐漸出現(xiàn)腎功能損害，且此時兩種損害將會互相促進彼此發(fā)生、發(fā)展，即腎臟損傷導致貧血、代謝異常和容量過載，加重心臟損傷，而心臟繼續(xù)損傷可導致血流動力學變化，繼續(xù)加重腎損傷［21］。所以在進行HF治療時，腎臟的積極管理必不可少。SGLT-2抑制劑的使用在一定程度上能改善此問題，其本身有著利尿排鈉、減重、降壓、改善代謝、改善炎癥及抑制交感神經(jīng)等功能。

2.1 利尿降壓 在HF患者中，由于心臟泵功能的下降，導致體液潴留，進一步加重心臟及腎臟功能的損害，SGLT-2抑制劑因抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，從而升高腎小管葡萄糖濃度產(chǎn)生滲透性利尿作用，并減輕體液潴留，并在一定程度上存在降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能產(chǎn)生明顯的利尿作用，尤其是與袢利尿劑聯(lián)合時，能明顯改善血容量，并且未觀察到神經(jīng)激素的激活［22］。此外，就其降壓方面而言，研究發(fā)現(xiàn)，在使用達格列凈后治療組的收縮壓較安慰劑組顯著降低，達格列凈組抑制了血管緊張素，說明在降低血壓方面，SGLT-2抑制劑的利尿作用并不是唯一機制，可能涉及影響交感神經(jīng)活性的機制［23］。

2.2 減重、改善脂質代謝 肥胖是心血管及腎臟疾病的危險因素之一。SGLT-2抑制劑的減重機制與其本身利尿作用丟失體液及排泄葡萄糖導致能量丟失有關。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，使用5周達格列凈后的T2DM患者的體質量發(fā)生明顯下降，且使用達格列凈后能增加機體的脂肪氧化，改善胰島素敏感性，從而調整了機體代謝［24］。在糖尿病前期患者中，下丘腦會出現(xiàn)胰島素抵抗，而在使用恩格列凈治療8周后能恢復下丘腦對胰島素的敏感性，有助于全身的脂質代謝，然而治療組與安慰劑組比較發(fā)現(xiàn)，體質量指數(shù)變化差異無統(tǒng)計學意義［25］，所以僅用SGLT-2抑制劑減重來解釋心腎收益有所欠缺，在調節(jié)機體對脂質代謝方面SGLT-2抑制劑有重要作用。

2.3 降低尿酸 高尿酸與HF患者及CKD患者預后密切相關。SGLT-2抑制劑減少腎小管對葡萄糖重吸收，升高尿酸在腎小管細胞頂膜上的交換水平，更多的尿酸從血液釋放到尿液中，最終降低血清尿酸水平［26］。在一項關于SGLT-2抑制劑降低T2DM尿酸的薈萃分析中指出，SGLT-2抑制劑能顯著降低T2DM患者的尿酸水平［27］。雖然在關于SGLT-2抑制劑改善HF的隨機對照試驗中，對尿酸水平進行了觀察，但目前單純研究關于SGLT-2抑制劑降低HF患者或CKD患者尿酸水平的隨機對照試驗較少。

2.4 改善炎癥及抑制氧化應激 炎癥及氧化應激在心腎疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈能明顯降低白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子水平，提高血管內皮細胞活力，并且達格列凈可增加沉默信息調節(jié)因子2相關酶1（SIRT1）及過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α表達，說明達格列凈激活AMPK/SIRT1軸是改善炎癥反應、減少氧化應激的一個重要途徑［28］。雖然SGLT-2抑制劑能改善炎癥、減輕氧化應激，但這種機制可能是由于抑制了SGLT-2所產(chǎn)生的代謝反應，從而間接發(fā)揮改善炎癥、抑制氧化應激作用。

2.5 抑制交感神經(jīng) 交感神經(jīng)的活動會加劇心腎損傷，且其在氧化應激中扮演重要角色。SHIMIZU等［29］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可有效抑制急性心肌梗死及T2DM患者的交感神經(jīng)活動，且無明顯不良事件發(fā)生。在對恩格列凈對T2DM合并或不合并HF患者的肌肉交感神經(jīng)活動（MSNA）影響的試驗觀察中發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑的保護心臟作用部分可歸因于改善交感神經(jīng)活動［30］。

綜上所述，SGLT-2抑制劑早期被用于治療糖尿病患者，但隨著研究的深入，其本身所帶來的益處遠不止控制血糖。目前SGLT-2抑制劑已成為HF藥物治療的重要一環(huán)，SGLT-2抑制劑對于腎臟的保護作用值得關注，對于SGLT-2抑制劑影響腎臟疾病的隨機對照試驗較少，SGLT-2抑制劑或許在腎臟保護方面有重要作用，需不斷挖掘并探求SGLT-2抑制劑的作用機制。