高榮榮，劉高虹

山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（山西省人民醫(yī)院）腎內(nèi)科，太原 030000

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球糖尿病患病率約為10.5%，到2045年將上升至12%［1］。其中30%~40%的糖尿病患者可發(fā)展為DKD。DKD是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，已成為我國(guó)終末期腎臟病（ESRD）的第二大病因［2］。DKD的發(fā)病機(jī)制主要涉及糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等方面。脂肪組織不僅是一個(gè)儲(chǔ)能器官，還是一個(gè)功能復(fù)雜的內(nèi)分泌器官。脂肪組織可分泌多種生物活性肽、免疫分子及炎癥介質(zhì)，這些統(tǒng)稱為脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。脂肪因子除與肥胖有關(guān)外，還與糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病等疾病相關(guān)。近年來越來越多新型脂肪因子被發(fā)現(xiàn)，如Nesfatin、趨化素、鳶尾素、白脂素等?，F(xiàn)就幾種新型脂肪因子與DKD發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Nesfatin與DKD

Nesfatin是2006年發(fā)現(xiàn)的一種厭食神經(jīng)肽，主要是由核聯(lián)蛋白（NUCB2）裂解產(chǎn)生，有Nesfatin-1、Nesfatin-2、Nesfatin-3三種形式，其中發(fā)揮多種生理作用且被廣泛研究的是Nesfatin-1。Nesfatin-1主要分布于下丘腦中，在外周器官（胃、內(nèi)臟脂肪組織、腎臟及胰腺等）中亦可有一定表達(dá)［3］。

外源性Nesfatin-1可直接作用于小鼠胰島β細(xì)胞，增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌。YANG等［4］發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)源性Nesfatin-1增強(qiáng)胰島素分泌，表明其具有降糖潛力。研究表明，Nesfatin-1可通過減少肝細(xì)胞中脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)，增加β氧化相關(guān)基因表達(dá)抑制脂肪生成，減少脂質(zhì)堆積；Nesfatin-1主要通過Akt激酶（Akt）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/反應(yīng)結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄共激活因子（TORC2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝［5］。RAVUSSIN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，NUCB2缺乏會(huì)增加核因子κB（NF-κB）依賴的巨噬細(xì)胞炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）表達(dá)，導(dǎo)致肥胖患者中的代謝性炎癥和胰島素抵抗。MENG等［7］建立體外炎癥模型發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可顯著降低游離脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中NF-κB p65表達(dá)，減少IL-6、TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生，證實(shí)Nesfatin-1可通過生長(zhǎng)因子獨(dú)立轉(zhuǎn)錄阻遏因子-1（GFI-1）/NF-κB信號(hào)通路對(duì)心血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用。XU等［3］發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可通過降低乳酸脫氫酶、丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及谷胱甘肽水平，抑制活性氧（ROS）過量產(chǎn)生，維持氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡，從而發(fā)揮抗氧化作用，因此外源性補(bǔ)充Nesfatin-1可能成為延緩DKD發(fā)展的潛在策略。SUN等［8］通過培養(yǎng)高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可通過抑制NF-κB/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，增強(qiáng)細(xì)胞活力。由此可見，Nesfatin-1可能通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制炎癥及氧化反應(yīng)、增加胰島素敏感性對(duì)抗肥胖、T2DM等疾病的發(fā)生發(fā)展。IRANNEJAD等［9］研究發(fā)現(xiàn)，早期DKD患者外周Nes‐fatin-1水平升高，結(jié)合雙變量分析顯示，Nesfatin-1與尿白蛋白/肌酐（UACR）、血肌酐（Scr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿酸呈正相關(guān)，調(diào)整混雜因素后循環(huán)Nesfatin-1是唯一與UACR相關(guān)的變量，結(jié)合Nesfa‐tin-1已知的調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎及抗氧化等生理作用，推測(cè)Nesfatin-1升高繼發(fā)于對(duì)DKD介導(dǎo)的代謝及炎癥紊亂的防御機(jī)制激活。翟莎娜等［10］研究發(fā)現(xiàn)，臨床DN組、早期DN組血清Nesfatin-1水平高于單純T2DM組及健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且Nesfa‐tin-1以1.49 mg/L為最佳截?cái)嘀祵?duì)DKD具有良好的診斷效能（靈敏度為87.76%，特異度為74.03%），提示其可作為DKD診斷的新型分子標(biāo)志物。

可見，Nesfatin-1對(duì)DKD具有一定診斷價(jià)值，可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、對(duì)抗炎癥及氧化反應(yīng)、增加胰島素敏感性來延緩DKD的發(fā)生發(fā)展。但目前Nesfatin-1對(duì)DKD具體保護(hù)作用的分子機(jī)制及靶向治療仍需進(jìn)一步探索。

2 Chemerin與DKD

Chemerin是一種由維甲酸受體應(yīng)答者2基因編碼的趨化因子，主要由白色脂肪分泌，亦可作為一種脂肪因子。目前已知趨化因子受體1（CMKLR1，又稱ChemR23）、G蛋白偶聯(lián)受體1（GPR1）、CC趨化因子受體樣2（CCRL2）三種受體可與趨化素配體相結(jié)合，其中對(duì)ChemR23的研究最為廣泛［11］。Chemerin水平升高與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)的破壞相關(guān)，與肥胖、T2DM、DKD等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，Chemerin及受體ChemR23、GPR1在胰島β細(xì)胞中表達(dá)，可對(duì)胰島素的分泌、敏感性及葡萄糖攝取發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其水平升高將影響糖脂代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗［11］。SHANG等［12］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DKD小鼠腎小球中Chemerin、ChemR23、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)明顯高于對(duì)照組，且ChemR23與TGF-β1呈正相關(guān)。利用LV3-shRNA敲除db/db小鼠ChemR23受體可減輕其腎損害及炎癥反應(yīng)；體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin/ChemR23可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號(hào)通路在DKD上皮損傷和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。NEVES等［13］使用CCX832（Chemr23拮抗劑）處理db/db小鼠，發(fā)現(xiàn)其使腎臟ROS生成減少，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腎臟中受損的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）核易位部分被恢復(fù)。在db/db小鼠腎臟結(jié)構(gòu)未發(fā)生病理變化時(shí)，CCX832可減弱組織中炎癥因子IL-6、TNF-α表達(dá)。裴曉莎等［14］發(fā)現(xiàn)，伴有大量蛋白尿的T2DM患者血清中Chemerin水平升高，其與尿素氮（BUN）、Scr、總膽固醇（TC）水平呈正相關(guān)。金爍爍等［15］通過社區(qū)大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)，T2DM患者體內(nèi)循環(huán)Chemerin水平與估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）負(fù)相關(guān)，與UACR正相關(guān)。

Chemerin可作為T2DM患者早期腎功能受損的潛在診斷標(biāo)志物，可能通過影響糖脂代謝，增強(qiáng)胰島素抵抗，促進(jìn)炎癥反應(yīng)加速DKD發(fā)生發(fā)展。但目前針對(duì)Chemerin作為DKD靶向治療的可行性仍需進(jìn)一步研究。

3 Irisin與DKD

Irisin是一種新型肌動(dòng)蛋白，當(dāng)人體在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下可激活肌肉中過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α（PGC-1α）的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）表達(dá)，最終導(dǎo)致Irisin從FNDC5的胞外區(qū)裂解出來。Irisin主要在肌肉、脂肪組織中表達(dá)，具有增加能量消耗、促進(jìn)糖脂代謝、抑制胰島素抵抗、抗炎等生理作用，與肥胖、糖尿病、DKD等疾病的發(fā)生相關(guān)［16］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠中FNDC5的過表達(dá)使Irisin水平升高，通過MAPK或細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑，促進(jìn)線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCP1）的表達(dá)，刺激白色脂肪褐變，增加線粒體數(shù)量、增加耗氧量、促進(jìn)能量消耗、減少脂質(zhì)積累。還可通過環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A-周脂滴激素敏感脂肪酶（cAMP-PKAHSL）途徑上調(diào)甘油三酯脂肪酶（ATGL）、HSL表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織分解，減少糖異生［17］。ZHENG等［18］利用高脂飲食誘導(dǎo)小鼠并分離其胰島細(xì)胞，通過蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食增強(qiáng)了胰島素受體底物-1（IRS-1）和IRS-2的絲氨酸磷酸化，抑制了IRS-1和IRS-2正常酪氨酸磷酸化；同時(shí)，NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白IKKα/β的磷酸化隨著小鼠胰島細(xì)胞核NF-κB p65的升高而增加，其下游炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)均增加；但I(xiàn)risin可顯著抑制IRS-1和IRS-2的絲氨酸磷酸化、消除NF-κB的部分激活、減弱以上炎癥因子表達(dá)，提示Irisin可能通過抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。SLATE-ROMANO等［19］對(duì)Irisin在代謝性疾病的抗炎作用進(jìn)行了全面闡述，Irisin通過抑制Toll樣受體4（TLR-4）/Nrf-2和AMPK途徑調(diào)節(jié)NF-κB產(chǎn)生，減少下游炎癥因子如NLRP3的產(chǎn)生，在肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生中發(fā)揮抗炎作用。一項(xiàng)臨床薈萃分析評(píng)估Irisin與DKD之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與正常蛋白尿的T2DM患者相比，微量蛋白尿和大量蛋白尿的T2DM患者血清中Irisin水平降低；且Irisin水平與eGFR呈正相關(guān)［20］。但MAGESWARI等［21］對(duì)86例T2DM患者進(jìn)行研究，按是否合并腎病分組，發(fā)現(xiàn)DKD患者血清中Irisin水平高于單純T2DM患者，且與UACR、eGFR呈負(fù)相關(guān)。按DKD分期分組發(fā)現(xiàn)，4期DKD患者血清中Irisin的水平高于3期DKD患者，提示Irisin高水平與DKD嚴(yán)重程度有關(guān)。

可見，Irisin可能通過調(diào)節(jié)T2DM患者胰島素抵抗、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)直接或間接對(duì)DKD發(fā)揮作用。但目前Irisin在DKD患者血清中水平的高低仍存在爭(zhēng)議，對(duì)此有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 Asprosin與DKD

Asprosin是ROMERE等［22］在2016年對(duì)新生兒早衰綜合征（NPS）進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種禁食誘導(dǎo)的糖原蛋白激素，主要由白色脂肪分泌。

在禁食狀態(tài)下，機(jī)體通過負(fù)反饋回路促進(jìn)白色脂肪分泌Asprosin，其隨著血液循環(huán)到達(dá)身體各個(gè)臟器如肝臟、大腦、胃、心肌、腎臟等，與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，從而維持血糖穩(wěn)定。目前，已知的升糖途徑有兩條：①當(dāng)Asprosin被運(yùn)送到肝臟時(shí)，與肝細(xì)胞表面嗅覺受體734（OLFR734）結(jié)合，激活G蛋白-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A（G蛋白-cAMP-PKA）通路來調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的釋放，從而升高血糖。②當(dāng)Asprosin通過血腦屏障時(shí)，通過G-cAMP-PKA途徑激活促食神經(jīng)元（AgRP+）使食欲增加，從而升高血糖、增加體質(zhì)量、影響糖脂代謝［23］。JUNG等［24］用Asprosin處理小鼠C2C12成肌細(xì)胞和離體比目魚肌，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物如磷酸化內(nèi)切核糖核酸酶肌醇需要酶1（p-IRE1）、真核細(xì)胞起始因子2α（eIF2α）等和炎癥標(biāo)志物如IL-6、磷酸化核因子κB抑制蛋白（p-IκB）、NF-κB表達(dá)均增加，證實(shí)Asprosin通過蛋白激酶Cδ（PKCδ）相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/炎癥途徑導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗。除此之外，Asprosin通過TLR-4/c-Jun氨基末端激酶（JNK）途徑，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、增加ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙及凋亡，削弱胰島素分泌，使機(jī)體糖代謝異常［25］。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的T2DM大鼠模型中，通過免疫組化技術(shù)首次檢測(cè)到Asprosin表達(dá)；且與健康對(duì)照組相比，T2DM大鼠腎臟中Asprosin表達(dá)減少，考慮是機(jī)體針對(duì)早期高糖狀態(tài)的保護(hù)性反饋，提示腎臟組織中Asprosin表達(dá)與糖代謝水平密切相關(guān)［26］。臨床相關(guān)研究表明，糖尿病患者血清中高Asprosin水平與DKD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［27］。GOODARZI等［28］發(fā)現(xiàn)，DKD患者血清中Asprosin水平明顯高于健康組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在DKD患者中Asprosin水平與HbA1c、胰島素、HOMA-IR、Scr、IL-6和TNF-α呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)DKD的發(fā)生具有較高的診斷效能（靈敏度80%，特異度82%）?？梢?，Asprosin參與的胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及糖脂代謝與DKD的發(fā)生密切相關(guān)，針對(duì)Asprosin作為靶向治療可能是未來延緩DKD患者腎功能惡化的有效途徑，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，新型脂肪因子Nesfatin、Chemerin、Irisin、Asprosin與糖脂代謝、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及DKD的發(fā)生發(fā)展中有重要調(diào)節(jié)作用。未來可進(jìn)一步研究它們對(duì)DKD具體作用的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為DKD的預(yù)防和治療提供更多新的分子生物學(xué)靶點(diǎn)，為臨床藥物的開發(fā)提供新思路。