曾 閩

（溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325000）

由于熱穩(wěn)定性好及優(yōu)良的π-堆積能力，2,4,6-三芳基吡啶作為制備熒光小分子[1]﹑聚合物[2]﹑超分子[3]以及用于離子檢測(cè)的熒光傳感器[4]的通用起始材料而備受關(guān)注。此外，得益于其對(duì)各種金屬中心的優(yōu)異配位能力，2,4,6-三芳基吡啶還可以用于先進(jìn)催化劑的設(shè)計(jì)以及有機(jī)發(fā)光二極管(OLEDs)的制備[5]，這使得其實(shí)際意義得到進(jìn)一步增強(qiáng)。值得注意的是，2,4,6-三芳基吡啶不僅是有機(jī)合成化學(xué)中常見(jiàn)的活性中間體[6]，還是醫(yī)藥化學(xué)中常用的抗癌劑[7]。本文著重介紹了2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)近期的合成研究進(jìn)展，根據(jù)氮源的不同，其合成方法大致可分為以下4 種：1）由乙酸銨合成2,4,6-三芳基吡啶；2）由芐胺合成2,4,6-三芳基吡啶；3）由乙酸肟酯合成2,4,6-三芳基吡啶；4）其他合成方法。

1 由乙酸銨合成2,4,6-三芳基吡啶

1906 年，前蘇聯(lián)化學(xué)家Aleksey Chichibabin通過(guò)醛與氨的熱縮合制備了取代吡啶[8]。43 年之后，F(xiàn)rank 和Seven 對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了改良，通過(guò)添加乙酸銨，使得反應(yīng)之后的產(chǎn)物組成相對(duì)簡(jiǎn)單[9]。在那之后，醛與烯醇化的酮在氨源存在下的縮合，便成為合成TAPs 最流行的方法之一。2007 年，Hervavi 課題組[10]報(bào)道了一種無(wú)溶劑條件下，雜多酸作為催化劑的2,4,6-三芳基吡啶的高效合成。在H14[NaP5W30O110]介導(dǎo)下，芳香醛﹑苯乙酮及其衍生物與乙酸銨經(jīng)一步縮合得到產(chǎn)物。

圖1 雜多酸催化合成2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)Fig. 1 The synthesis of TAPs catalyzed by heteropolyacid.

2009 年，Ren 等人[11]開(kāi)發(fā)了一種分子碘催化的芳香醛﹑苯乙酮﹑乙酸銨三組分的一鍋反應(yīng)，在無(wú)溶劑情況下，以中等產(chǎn)率獲得了2,4,6-三芳基吡啶。該方法有效避免了使用金屬﹑有機(jī)溶劑及有毒試劑，操作簡(jiǎn)單。

2015 年，Wang 等人[12]以苯乙酮﹑芳香醛和乙酸銨為氨源，在130℃下實(shí)現(xiàn)了無(wú)需溶劑和催化劑的三組分一鍋法制備2,4,6,-三芳基吡啶。在該方案中，富電子和缺電子的芳香醛都能順利得到相應(yīng)的產(chǎn)物，并且后者所需的反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短。

為了縮短反應(yīng)時(shí)間，Zarnegar 等人[13]將納米晶鎂鋁尖晶石作為催化劑，與超聲波輻射相結(jié)合，以乙酸為反應(yīng)溶劑，在90℃下成功地在70min 之內(nèi)合成了2,4,6-三芳基吡啶。這是多相催化劑和超聲輻射協(xié)同作用的結(jié)果。前者作為L(zhǎng)ewis 酸，可促進(jìn)反應(yīng)過(guò)程中的每一步，后者則產(chǎn)生局部熱點(diǎn)，并通過(guò)空化現(xiàn)象促進(jìn)向表面的傳質(zhì)。

2020 年，Li 等人[14]報(bào)道了在DBU/乙酸催化體系中，通過(guò)吡啶鹽﹑β-硝基苯乙烯與乙酸銨的多組分反應(yīng)，制備了2,4,6-三芳基吡啶。他們指出，三芳基吡啶的組裝是通過(guò)向β-硝基苯乙烯中加入氨開(kāi)始的，隨后歷經(jīng)數(shù)次C?C 和C?N 鍵的形成，產(chǎn)生關(guān)鍵中間體二硝基全氫吡啶。

Lewis 酸﹑Br?nsted 酸和Br?nsted 堿，是催化合成2,4,6-三芳基吡啶常用的催化劑。相較于傳統(tǒng)催化體系，固體負(fù)載型催化劑擁有制備簡(jiǎn)單﹑后處理操作簡(jiǎn)便﹑可重復(fù)使用等明顯優(yōu)勢(shì)，因此在該領(lǐng)域中，固體催化劑成為最受歡迎的選擇之一。Tabrizian 及其同事[15]用納米二氧化鈦負(fù)載磺酸（n-TSA）并將其用作合成TAP 的催化劑。以2,4,6-三苯基吡啶的合成為例，該催化劑可以在多達(dá)6 個(gè)連續(xù)反應(yīng)中重復(fù)使用，同時(shí)保持了高催化活性（90%~93%產(chǎn)率）和相同的粒度（平均粒度為35~60 nm 的球形粉末）。后來(lái)，這種方法被用于制備新型的四配位硼發(fā)射體，以修飾可用于熱激活延遲熒光OLED 的三齒螯合配體。

由于醛在儲(chǔ)存過(guò)程中容易發(fā)生氧化，并且多官能化的醛一般依賴(lài)于特殊的合成手段來(lái)獲得，因此近年來(lái)，科研工作者們嘗試在齊齊巴賓反應(yīng)合成2,4,6-三芳基吡啶時(shí)，使用其他試劑來(lái)代替醛。2017年，陳保華課題組[16]使用銅催化苯乙酮與甲苯衍生物的sp3C-H 鍵氧化偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了2,4,6-三芳基吡啶的制備。在該方案中，叔丁基過(guò)氧化氫作為原位生成醛的選擇項(xiàng)氧化劑。除了4-硝基苯乙酮﹑3-乙?；拎ぉp2-甲基吡啶和2-甲基喹啉等少數(shù)典型底物，其他不同取代基的甲基芳烴和芳基甲酮均可適用于該方案。

芐基衍生物被認(rèn)為是醛的另一類(lèi)替代物。Mohammadi 采用氫氧化鈉和等物質(zhì)的量的γ 型二氧化錳作為催化劑，在微波輔助下實(shí)現(xiàn)了苯甲醇﹑苯乙酮﹑乙酸銨的無(wú)溶劑一鍋縮合制備2,4,6-三芳基吡啶[17]。

2016 年，Adib 等人[18]首次報(bào)道了使用芐基鹵化物作為醛的替代試劑，合成2,4,6-三芳基吡啶的方法。供電子或是吸電子取代的芐基鹵化物，都可以通過(guò)該方法，以?xún)?yōu)秀產(chǎn)率獲得相應(yīng)的2,4,6-三芳基吡啶。美中不足的是，只有在高溫條件下，芐基鹵化物才能與乙酸銨相互作用轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的醛或亞胺，進(jìn)而參與之后的反應(yīng)過(guò)程。

2019 年，Doan 等人[19]合成了一種新型鐵有機(jī)骨架(VNU-22)，并將其用作苯乙酮﹑乙酸銨以及苯乙酸之間級(jí)聯(lián)合成2,4,6-三芳基吡啶的多相催化劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，VNU-22 在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的活性比眾多的均相和多相催化劑更高。同時(shí)，將VNU-22 催化劑重復(fù)多次用于合成三芳基吡啶，其催化活性和形態(tài)不會(huì)發(fā)生明顯劣化。該方法為2,4,6-三芳基吡啶的合成提供了新思路。

2 由芐胺合成2,4,6-三芳基吡啶

如上所述，芐基衍生物可在齊齊巴賓反應(yīng)合成吡啶中充當(dāng)醛的替代試劑。如果芐基衍生物是芐胺，則不需要引入任何氮源，這在某些情況下可能是合成上的優(yōu)點(diǎn)。2013 年，Huang 等人[20]發(fā)展了一種銅催化芳香甲基胺的C?N 鍵裂解的策略，用于吡啶類(lèi)化合物的組裝。使用三氟甲磺酸銅作為催化劑，在有氧氛圍下，苯乙酮及其衍生物與芐胺在100℃下反應(yīng)20h，即得到2,4,6-三芳基吡啶。當(dāng)使用2-氨甲基吡啶作為底物時(shí)，反應(yīng)更傾向于酮的α-烷基化，此時(shí)得到的產(chǎn)物為β-(2-吡啶基)酮。

圖2 三氟甲磺酸銅催化芐胺與苯乙酮合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. ２ Cｕ(OTf)２ catalyzed synthesis of TAＰs from benzylamine and acetophenone

2016 年，Zhang 等人[21]報(bào)道了通過(guò)三氟甲磺酸催化苯乙酮和芐胺的無(wú)溶劑縮合，簡(jiǎn)單高效地合成了2,4,6-三芳基吡啶。該反應(yīng)開(kāi)始于空氣條件下，三氟甲磺酸催化芐胺的氧化C?N 鍵裂解，產(chǎn)生相應(yīng)的醛和三氟甲磺酸銨，后者隨著反應(yīng)的進(jìn)行被分解為游離的氨和三氟甲磺酸。盡管反應(yīng)條件相對(duì)苛刻(120℃，12h)，但是該方法能高產(chǎn)率地由各種芳基和雜芳基酮與胺合成2,4,6-三芳基吡啶。

類(lèi)似地，Lin 等人[22]于2018 年報(bào)道了三(五氟苯基)硼烷催化芐胺和苯乙酮的氧化脫氨/環(huán)化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在無(wú)金屬及無(wú)溶劑情況下得到了2,4,6-三芳基吡啶。

最近，Gopalaiah 及其同事[23]發(fā)展了鐵催化芳基乙炔與芐胺的氧化級(jí)聯(lián)環(huán)化合成2,4,6-三芳基吡啶。該反應(yīng)無(wú)法在極性有機(jī)溶劑如DMSO 或DMF中進(jìn)行，此外，氧氣是該反應(yīng)不可或缺的存在。在缺少分子氧參與時(shí)，僅能獲得微量產(chǎn)物，替換為空氣氛圍也會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率有所降低。

3 由乙酸肟酯合成2,4,6-三芳基吡啶

另一種避免在齊齊巴賓反應(yīng)合成吡啶中引入額外氮源的方法，是將氮原子結(jié)合到苯乙酮上，比如采用苯乙酮肟乙酸酯。2011 年，Ren 等人[24]首次報(bào)道了銅催化苯乙酮肟乙酸酯和醛的偶聯(lián)反應(yīng)，高效合成了2,4,6-三芳基吡啶。該反應(yīng)使用溴化亞酮作為催化劑，亞硫酸氫鈉用于調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH，使得苯乙酮肟乙酸酯的水解被抑制，120℃下在二甲基亞砜中反應(yīng)2.5h，能以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。

圖3 銅催化苯乙酮肟乙酸酯和醛偶聯(lián)合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. 3 Copper-Catalyzed Coupling of Oxime Acetates with Aldehydes to access TAPs.

2018 年，Gao 等人[25]開(kāi)發(fā)了碘誘導(dǎo)的芳基酮肟乙酸酯與3-甲?；胚岬腫3＋2＋1]環(huán)化反應(yīng)，用于合成2 號(hào)位吲哚連接的2,4,6-三芳基吡啶化合物。該反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)是起始原料易于制備，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單方便，兼具良好的官能團(tuán)耐受性和高度的區(qū)域選擇性。

類(lèi)似于齊齊巴賓反應(yīng)合成三芳基吡啶，近期有研究者用芐基衍生物替代醛，與乙酸肟酯發(fā)生反應(yīng)。2016 年，F(xiàn)u 等人[26]報(bào)道了一種通過(guò)銅催化的乙酸肟酯與甲基芳烴的sp3C?H 鍵偶聯(lián)，合成2,4,6-三芳基吡啶的新方案。眾多富電子和缺電子的甲苯衍生物都可以順利參與該反應(yīng)，不過(guò)，可能是電子效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)的影響較大，強(qiáng)吸電子（如硝基）取代的芳烴底物不能得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物。

2019 年，Thu N. M. Le 等人[27]首次報(bào)道了由苯乙酸和苯乙酮肟乙酸酯經(jīng)氧化環(huán)化合成2,4,6-三苯基吡啶。通過(guò)凝膠煅燒制備了鍶摻雜鈷酸鑭鈣鈦礦，并將其作為多相催化劑，用于苯乙酸和苯乙酮肟乙酸酯的氧化環(huán)化反應(yīng)。加熱條件下，使用二叔丁基過(guò)氧化物作為氧化劑時(shí)，僅需要極低負(fù)載量的催化劑，反應(yīng)可以在氯苯中平穩(wěn)進(jìn)行，能以中等至優(yōu)良的產(chǎn)率得到2,4,6-三苯基吡啶。

2020 年，Jiang 等人[28]報(bào)道了三氟甲磺酸鐵催化乙酸肟酯和硝酮的親核加成/氧化環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列2,4,6-三芳基吡啶。值得一提的是，硝酮在該反應(yīng)中被當(dāng)作一種新型的C1 合成單元。

4 其他方法合成2,4,6-三芳基吡啶

2008 年，Mehdi 等人[29]報(bào)道了在微波輻射條件下，查爾酮與鹽酸胍無(wú)溶劑合成2,4,6-三芳基吡啶。作者篩選了多種尿素衍生物，其中鹽酸胍可以提供最高的產(chǎn)率。盡管該方法高效快捷，但180℃的反應(yīng)溫度，在一定程度上限制了該反應(yīng)更深層次的應(yīng)用。

圖4 微波輔助查爾酮和鹽酸胍合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. 4 Microwave-assisted synthesis of TAPs from Chalcone and guanidine hydrochloride.

2016 年，Xiang 等人[30]使用分子碘作為串聯(lián)催化劑，實(shí)現(xiàn)了從天然氨基酸出發(fā)，化學(xué)選擇性合成2,4,6-三芳基吡啶。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)涉及氨基酸的脫羧-脫氨基過(guò)程。

圖5 碘誘導(dǎo)天然氨基酸選擇性合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. 5 Iodine induces the selective synthesis of TAPs fromNatural Amino Acids.

2018 年，Zhang 等人[31]通過(guò)堿促進(jìn)的查爾酮與烯胺酮的級(jí)聯(lián)Michael 加成/芳構(gòu)化反應(yīng)，在無(wú)過(guò)渡金屬條件下，溫和高效地獲得了2,4,6-三芳基吡啶。查爾酮中苯環(huán)取代基的空間位阻對(duì)反應(yīng)的影響顯著，相比苯環(huán)對(duì)位取代，苯環(huán)間位取代的查爾酮底物能夠以更高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

圖6 堿促進(jìn)查爾酮與烯酮胺級(jí)聯(lián)合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. 6 Base-promoted cascade synthesis TAPs between Enaminones and Chalcones.

2020 年，Guin 等人[32]首次報(bào)道了DABCO 促進(jìn)的乙烯基/二烯基取代對(duì)醌甲基化合物，與環(huán)狀磺酰亞胺1,6-加成消除-6π-氮-電環(huán)化-芳構(gòu)化反應(yīng)，能以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率，合成各種對(duì)稱(chēng)及非對(duì)稱(chēng)﹑具有空間位阻酚部分的2,4,6-三芳基吡啶。

圖7 DABCO 介導(dǎo)對(duì)醌甲基化合物和環(huán)狀磺酰亞胺合成2,4,6-三芳基吡啶Fig. 7 DABCO-mediated TAPs synthesis from p-quinone methides and cyclic sulfamidate imines.

之后，該課題組還報(bào)道了乙酸銨介導(dǎo)的苯乙酮﹑醛和環(huán)狀磺酰亞胺的多米諾合成含羥基取代的非對(duì)稱(chēng)2,4,6-三芳基吡啶[33]。該方法無(wú)需加入金屬﹑氧化劑及溶劑。這種中性條件足夠溫和，一系列官能團(tuán)都可以耐受，從而為2,4,6-三芳基取代吡啶的合成開(kāi)辟了一條便捷道路。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，研究者們已經(jīng)掌握了多種方法來(lái)制備2,4,6-三芳基吡啶。不過(guò)，該領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)仍舊不容小覷。新方法尤其需要解決以下問(wèn)題：1）在非對(duì)稱(chēng)2,4,6-三芳基吡啶的合成方面，需要開(kāi)發(fā)具有高度區(qū)域選擇性的策略；2）連有金屬錨定基團(tuán)（如羥基﹑氨基﹑羧基等）的 2,4,6-三芳基吡啶的合成方法，還有待進(jìn)一步探索；3）基于綠色化學(xué)的發(fā)展理念，探索溫和高效的催化體系，從而降低對(duì)環(huán)境的負(fù)面影響。