趙艷 謝志娟 洪莎 李琴繁

膿毒癥相關(guān)譫妄(sepsis-associated delirium,SAD)是膿毒癥相關(guān)性腦病的急性期表現(xiàn),由于宿主對全身感染反應(yīng)失調(diào),導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性感染,臨床表現(xiàn)為激動、幻覺、注意力降低和睡眠-覺醒周期改變,嚴(yán)重者可出現(xiàn)嗜睡和昏迷。SAD可明顯延長病人住院時間,增加院內(nèi)死亡風(fēng)險,即便是膿毒癥幸存者,SAD相關(guān)神經(jīng)損傷也可持續(xù)數(shù)月甚至更長時間[1],超過50%的幸存者發(fā)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙,日常生活質(zhì)量降低[2]。因此,了解SAD相關(guān)高危因素,早期診斷SAD并進(jìn)行干預(yù)具有重要臨床意義。目前,SAD相關(guān)危險因素尚不明確,缺乏大樣本臨床研究。鑒于此,本研究回顧性分析352例膿毒癥病人的臨床資料,探討SAD相關(guān)危險因素,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選擇2017年2月至2022年2月我院收治的352例膿毒癥病人,年齡61～80歲,平均(68.98±7.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)年齡60歲以上;(3)入住ICU時間>24 h。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有腦梗死、腦出血、顱內(nèi)占位、顱內(nèi)感染等病史;(2)失語、聽力受損、失明病人;(3)嚴(yán)重精神疾病病人;(4)臨床資料缺失。

1.2 SAD評估和分組 采用混淆評定方法-ICU-7(CAM-ICU-7)進(jìn)行SAD評估[4],CAM-ICU-7從精神狀態(tài)、注意力不集中、意識水平改變、思維雜亂無章等方面進(jìn)行評分。精神狀態(tài):正常計0分,精神狀態(tài)急性改變計1分;注意力不集中:操作者連續(xù)讀出10個數(shù)字,讓病人識別其中一個數(shù)字,比如“7”,全部識別計0分,識別4個及以上為稍不集中計1分,識別4個以下為嚴(yán)重不集中計2分。意識水平改變:Richmond躁動-鎮(zhèn)靜量表(RASS)[5]評分0分計0分,RASS評分1分或-1分計1分,RASS評分>1或<-1計2分;思維雜亂無章:操作者向病人提4個常識性問題,全部答對計0分,答對2個或3個為輕度思維混亂計1分,答對1個或0個為思維嚴(yán)重混亂計2分。CAM-ICU-7 評分范圍0～7分,評分越高,SAD越嚴(yán)重,0～2分為無譫妄,3～5分為輕中度譫妄,6～7分為重度譫妄。根據(jù)CAM-ICU-7 評分≥3分將病人分為SAD組(158例)和非SAD組(194例)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 收集病人入組時實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù),包括中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、IL-6、TNF-α、CRP、S-100β蛋白水平。中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白采用LH 750全自動血細(xì)胞分析儀(美國貝克曼庫爾特公司),IL-6、TNF-α、S-100β采用Varioskan LUX全自動酶標(biāo)儀(美國賽默飛公司)檢測。CRP采用ARI870特定蛋白分析儀(深圳國賽特生物技術(shù)有限公司)檢測。

1.4 臨床資料收集 收集病人年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、膿毒癥休克、機(jī)械通氣、連續(xù)性腎替代治療、譫妄發(fā)生前是否使用鎮(zhèn)靜劑、合并癥(凝血功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷、低血糖、高血糖、高碳酸血癥、 高鈉血癥)、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分[6]、APACHE Ⅱ評分[7]。 其中APACHE Ⅱ評分根據(jù)病人入院時體溫、心率、呼吸、平均動脈壓、血氧分壓、電解質(zhì)、肌酐、白細(xì)胞、神經(jīng)功能等最差值計算,SOFA評分根據(jù)病人入院時呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝(膽紅素)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎(肌酐、尿量)最差值計算。

2 結(jié)果

2.1 SAD組和非SAD組基線資料比較 共158例發(fā)生SAD,發(fā)生率為44.89%,其中89例為輕中度SAD,69例為重度SAD。SAD組年齡大于非SAD組(P<0.05),SOFA評分、APACHE Ⅱ評分,膿毒癥休克、肺性腦病、機(jī)械通氣、使用鎮(zhèn)靜劑、合并高血糖、合并高碳酸血癥比例高于非SAD組(P<0.05),2組間性別、基礎(chǔ)疾病、連續(xù)性腎替代治療等比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 SAD組和非SAD組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 SAD組血清IL-6、TNF-α、CRP和 S-100β水平均高于非SAD組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 影響SAD發(fā)生的多因素分析 以年齡、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、膿毒癥休克、肺性腦病、機(jī)械通氣、使用鎮(zhèn)靜劑、合并高血糖、合并高碳酸血癥、IL-6、TNF-α、CRP和 S-100β為自變量,是否發(fā)生SAD為因變量,采用向后逐步法排除無關(guān)變量,結(jié)果顯示年齡偏大、合并高血糖、合并高碳酸血癥、使用鎮(zhèn)靜劑,高IL-6、S-100β水平,高SOFA、APACHE Ⅱ評分是SAD發(fā)病的危險因素,見表3。

3 討論

膿毒癥由宿主對感染的免疫反應(yīng)失調(diào)引起,可導(dǎo)致多器官功能障礙,其中大腦特別容易受到膿毒癥的影響,臨床表現(xiàn)輕重不一,從輕度意識混亂到深度昏迷不等,SAD是膿毒癥常見腦部并發(fā)癥,由神經(jīng)炎癥、腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損、血腦屏障破壞、神經(jīng)傳遞障礙共同作用導(dǎo)致。目前,臨床報道SAD 發(fā)病率差異較大,從9%～71%不等[8-10],Sonneville等[9]回顧性分析2513例ICU收治的膿毒癥病人,其中1341例(53.36%)患有SAD,國內(nèi)目前缺乏大樣本臨床研究,小樣本報道顯示SAD發(fā)病率為27.91%(12/43)[11]和52.38%(22/42)[12],本回顧性研究顯示,膿毒癥病人中SAD的發(fā)病率為44.89%,與國內(nèi)報道結(jié)果相似。

本研究發(fā)現(xiàn),年齡、合并高血糖、合并高碳酸血癥、使用鎮(zhèn)靜劑、IL-6、S-100β、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分是SAD發(fā)病的危險因素。譫妄是一種急性注意力缺陷、思維混亂和精神狀態(tài)改變,在≥65歲人群中較為常見,老年住院病人譫妄患病率在11%～42%之間,且隨著年齡的增加而增加[13]。高血糖可誘導(dǎo)炎癥(神經(jīng)炎癥)反應(yīng),影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白代謝,導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白積聚和神經(jīng)纖維纏結(jié),引起譫妄的發(fā)生[14]。Van等[15]指出,高血糖和低血糖在同一天發(fā)生與譫妄的發(fā)生有關(guān)。約80%的膿毒癥病人需要機(jī)械通氣治療,在機(jī)械通氣過程中,臨床往往允許呼吸產(chǎn)生的二氧化碳留在體內(nèi),發(fā)揮抗炎作用[16]。輕度高碳酸血癥也被證實(shí)可刺激腦血流增加,具有一定神經(jīng)保護(hù)作用,然而嚴(yán)重高碳酸血癥則降低腦血流量,導(dǎo)致腦組織缺血缺氧,引起神經(jīng)功能缺損[17]。本研究中,SAD組合并高血糖、高碳酸血癥比例明顯高于非SAD組,Sonneville等[9]也指出合并高血糖、高碳酸血癥是膿毒癥病人發(fā)生SAD的潛在可調(diào)整風(fēng)險因素。鎮(zhèn)靜劑是藥物相關(guān)譫妄的常見原因之一,由多巴胺能系統(tǒng)過度活躍和膽堿能系統(tǒng)抑制共同作用導(dǎo)致,膿毒癥病人機(jī)械通氣時需持續(xù)應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑,增加了SAD的發(fā)生風(fēng)險?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),抗膽堿能類鎮(zhèn)靜劑是譫妄的促發(fā)因素[18],臨床應(yīng)避免應(yīng)用抗膽堿能類藥物,以降低SAD發(fā)生率。

已知神經(jīng)炎癥、腦代謝異常與SAD的發(fā)生密切相關(guān),檢測炎癥和腦代謝標(biāo)志物對SAD診斷具有一定價值。本研究發(fā)現(xiàn),SAD組血清IL-6、S-100β水平高于非SAD組,IL-6、S-100β是SAD的獨(dú)立影響因素。IL-6是一種典型的促炎因子,在神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛分布,在神經(jīng)系統(tǒng)損傷時,睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3(STAT-3)激活誘導(dǎo)IL-6大量合成和釋放,介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)[19]。動物研究顯示,全身性抑制IL-6可逆轉(zhuǎn)尿路感染小鼠額葉皮層和海馬中譫妄樣神經(jīng)元變化,介導(dǎo)譫妄樣結(jié)構(gòu)表型轉(zhuǎn)換[20];臨床報道顯示,IL-6與ICU病人譫妄的發(fā)生以及譫妄嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。S-100β是一種Ca2+結(jié)合蛋白,主要集中在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,參與細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)和酶活性的調(diào)節(jié),在神經(jīng)細(xì)胞增殖、存活和分化中也具有重要作用,腦脊液或外周血中S-100β水平增高是神經(jīng)損傷的標(biāo)志物[22]。Erikson等[23]的研究顯示,膿毒癥病人血清S-100β>0.15μg/L時,發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加18.0倍;Honore等[24]的報道顯示,血清S-100β水平增高與膿毒癥病人譫妄持續(xù)時間較長有關(guān)。

本研究顯示,SAD組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均高于非SAD組,SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均進(jìn)入回歸方程,是SAD的獨(dú)立影響因素。Chen等[17]的研究顯示,SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均為膿毒癥病人發(fā)生SAD的獨(dú)立危險因素?？梢?SOFA評分、APACHE Ⅱ評分可作為SAD早期識別的指標(biāo)。

綜上,高齡、合并高血糖、合并高碳酸血癥、使用鎮(zhèn)靜劑,高IL-6、S-100β水平,高SOFA、APACHE Ⅱ評分是SAD發(fā)病的危險因素,臨床對高危膿毒癥病人應(yīng)加強(qiáng)腦組織保護(hù),以避免或降低SAD的發(fā)生率。