蘇丹，郭蕊

臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺州 318020

生殖道感染人乳頭狀瘤病毒（HPV），根據(jù)其生物學(xué)特性及致病能力不同，分為高危型（HR-HPV）和低危型（LR-HPV）；其中LR-HPV 常見類型有HPV6、11 等型，HR-HPV 常見類型有HPV16、18、52 等型[1]。HR-HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素，大部分HPV 病毒感染只是暫時(shí)的，可以通過自身免疫系統(tǒng)清除；當(dāng)HR-HPV 持續(xù)感染，則可發(fā)展為宮頸癌前病變或癌變，此時(shí)自身免疫系統(tǒng)難以清除[2]。目前，針對HR-HPV 感染以疫苗預(yù)防為主，干預(yù)方法主要有藥物、手術(shù)、物理療法，雖短期內(nèi)能取得不錯(cuò)效果，但尚不能徹底治愈，預(yù)防宮頸癌關(guān)鍵在于有效清除HR-HPV 病毒[3]。臨床上治療HPV 感染藥物多種，臨床常用且效果較好的藥物為干擾素。重組人干擾素α-2a 栓是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，具有免疫調(diào)節(jié)功能，可促進(jìn)和維護(hù)機(jī)體的免疫監(jiān)視、防護(hù)和免疫自穩(wěn)。但單一應(yīng)用重組人干擾素α-2a 栓治療HR-HPV感染療效有限。近年來，中醫(yī)藥治療宮頸HR-HPV感染受到諸多關(guān)注，并取得一定成效[4-6]。柴歸湯具有疏肝健脾、養(yǎng)血活血、祛風(fēng)除濕、除寒瀉熱的功效，常用于女性體質(zhì)調(diào)理。本研究采用重組人干擾素α-2a 栓與柴歸湯聯(lián)用治療宮頸HR-HPV 感染患者，觀察其臨床療效及對血清炎癥因子水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2010年美國疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病理學(xué)指標(biāo)、陰道電鏡檢查等臨床相關(guān)檢查明確為宮頸HR-HPV 感染，如核酸分型檢測（熒光PCR 熔解曲線法）、對宮頸脫落細(xì)胞中的HPV-DNA 進(jìn)行分型檢測，HPV（6、11、16、18 等）出現(xiàn)1 種或多種型陽性，即為HR-HPV 感染。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中帶下病濕熱下注型辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見帶下量多，色黃，有腥臭氣，陰部瘙癢，小便短赤，口苦咽干，胸悶心煩，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；自愿參與本研究并簽署知情同意書；無本研究所用藥物過敏史；宮頸脫落細(xì)胞新柏氏液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測（TCT）未見上皮內(nèi)瘤樣病變及惡性細(xì)胞（NILM）或無明確意義的非典型細(xì)胞的改變（ASC-US）；近期內(nèi)無生育要求；未絕經(jīng)，有性生活史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)宮頸病變程度為高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSLL）；同時(shí)參與其他研究；伴有外生殖器急性感染；病情危重或不能按規(guī)定方案用藥；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。话橛芯窦膊?。

1.5 一般資料選取2019年3月—2021年10月臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院就診的80 例HR-HPV 患者，隨機(jī)分為對照組和研究組各40 例。對照組年齡25～50 歲，平均（39.16±4.95）歲；宮頸糜爛程度：輕度4 例，中度26 例，重度10 例；陰道清潔度：Ⅰ度2 例，Ⅱ度11 例，Ⅲ度22 例，Ⅳ度5 例。研究組年齡25～50 歲，平均（40.63±5.13）歲；宮頸糜爛程度：輕度5 例，中度24 例，重度11 例；陰道清潔度：Ⅰ度3 例，Ⅱ度10 例，Ⅲ度21 例，Ⅳ度6 例。2組年齡、宮頸糜爛程度、陰道清潔度等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予重組人干擾素α-2a 栓（武漢維奧制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S10980006）治療。在月經(jīng)干凈后第3 天用藥，睡前清洗干凈外陰后，直接將本品放置于陰道后穹隆接近宮頸口處，每次1 粒，隔天1 次。月經(jīng)期間不用藥，共治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

2.2 研究組在對照組基礎(chǔ)上給予柴歸湯治療。月經(jīng)干凈后第3 天開始口服中藥。處方：白芍30 g，大棗20 g，柴胡、川芎、白術(shù)、茯苓、澤瀉各15 g，姜半夏、當(dāng)歸、生姜、黨參各10 g，黃芩、甘草各5 g。每天1 劑，加水1500 mL 煮沸后，文火再煎煮30～40 min，取湯液約300 mL，分早晚2 次口服，每次150 mL。共治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評分。對帶下量、帶下色、帶下質(zhì)、帶下氣味等主癥按正常、輕微、較明顯、嚴(yán)重分別計(jì)0～3 分；對接觸性出血、腰腹墜痛、小便澀痛、陰癢、口苦咽干等次癥按無、有分別計(jì)0、1 分。滿分為17 分，分值越高，表示病情越嚴(yán)重。③HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率及炎癥感染陰性率。采用HPV-DNA、TCT 法進(jìn)行檢測。④炎癥因子水平。采集患者晨起空腹靜脈血，離心分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）水平。⑤不良反應(yīng)。觀察紅腫、陰部瘙癢、局部出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況，及檢測治療過程中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能是否存在異常。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同組治療前后比較行配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及癥狀體征積分變化評估臨床療效。治愈：HR-HPV全部轉(zhuǎn)為陰性，糜爛面愈合，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：HR-HPV 全部轉(zhuǎn)為陰性，糜爛面積縮小≥70%，癥狀體征積分減少70%～89%；有效：HR-HPV 仍為陽性，但HR-HPV 亞型減少，糜爛面積縮小50%～69%，癥狀體征積分減少30%～69%；無效：HR-HPV 型仍為陽性，糜爛面積縮?。?0%，癥狀體征積分減少＜30%。

4.2 2組臨床療效比較見表1。治療后，研究組總有效率為95.00%，對照組為75.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較例

4.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2組帶下量、帶下色、帶下質(zhì)、帶下氣味、接觸性出血、腰腹墜痛、小便澀痛、陰癢、口苦咽干等中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組上述各項(xiàng)中醫(yī)證候評分均較治療前下降（P＜0.05），且研究組各項(xiàng)評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

證 候帶下量帶下色帶下質(zhì)帶下氣味接觸性出血腰腹墜痛小便澀痛陰癢口苦咽干對照組（例數(shù)=40）研究組（例數(shù)=40）治療后0.82±0.08①②0.76±0.07①②0.71±0.07①②1.34±0.11①②0.21±0.01①②0.25±0.02①②0.24±0.01①②0.22±0.02①②0.23±0.04①②治療前2.31±0.132.33±0.142.51±0.162.61±0.150.92±0.060.86±0.080.88±0.090.89±0.070.93±0.10治療后1.51±0.11①1.56±0.12①1.48±0.15①1.76±0.11①0.51±0.05①0.53±0.06①0.54±0.04①0.56±0.06①0.57±0.07①治療前2.32±0.212.34±0.202.56±0.192.63±0.180.91±0.090.87±0.080.89±0.080.87±0.070.94±0.11

4.4 2組HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率、炎癥感染消失率比較見表3。治療后，研究組HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率為82.50%，對照組為62.50%；研究組炎癥感染消失率為97.50%，對照組為77.50%。2組HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率、炎癥感染消失率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率、炎癥感染消失率比較例（%）

4.5 2組治療前后血清炎癥因子水平比較見表4。治療前，2組TNF-α、hs-CRP、IL-4、IL-12 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平均較治療前降低（P＜0.05），IL-12 水平均較治療前升高（P＜0.05）；且研究組TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平均低于對照組（P＜0.05），IL-12 水平高于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

IL-12（pg/mL）10.89±1.9513.24±2.06①10.78±1.9915.83±2.31①②組 別對照組研究組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)4040 4040 TNF-α（pg/mL）1.80±0.310.82±0.17①1.83±0.340.50±0.09①②hs-CRP（mg/L）2.84±0.461.65±0.36①2.88±0.441.18±0.23①②IL-4（pg/mL）14.15±3.168.68±2.13①14.24±3.467.12±2.02①②

4.6 不良反應(yīng)見表5。治療期間，2組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未出現(xiàn)異常。對照組出現(xiàn)局部出血、紅腫各1 例，陰部瘙癢2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%；研究組出現(xiàn)局部出血、陰部瘙癢各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

HR-HPV 感染是臨床常見病，患者多表現(xiàn)為白帶增多、微黃黏稠、夾帶血絲[9]。HR-HPV 感染在宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要意義，HR-HPV持續(xù)感染已確定為宮頸癌及癌前病變的主要原因[10]。HR-HPV 感染與陰道微生態(tài)失衡相關(guān)，長時(shí)間感染可導(dǎo)致患者不孕不育，并可提增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。重組人干擾素α-2a 栓是一種干擾素制劑，有抗病毒、增強(qiáng)免疫力等作用。其抗病毒機(jī)制是通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，常用于治療各種HR-HPV 感染引起的婦科病，如慢性宮頸炎、陰道炎、宮頸糜爛等[12]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)HPV 感染的發(fā)病特征，如白帶量多、白帶帶血、接觸性陰道出血等臨床癥狀，將其歸屬于帶下病范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帶下病系由濕邪侵入沖任，帶脈失約，任脈失固，濕、熱、瘀、毒蘊(yùn)結(jié)胞宮，導(dǎo)致陰道分泌物量多或色、質(zhì)、氣味的異常改變，臨床以瘀毒互結(jié)、濕熱下注證多見，治宜以清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕為法。柴歸湯是小柴胡湯與當(dāng)歸芍藥散的合方。小柴胡湯來自《傷寒雜病論》，由柴胡、黃芩、黨參、半夏、甘草、生姜、大棗等組成，是治療少陽病的代表方劑。方中柴胡疏肝解郁；黨參、大棗益氣健脾，培脾土以制肝木；姜半夏燥濕化痰、降逆止咳；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；生姜溫中止嘔、化痰止咳、利水消腫；甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥。當(dāng)歸芍藥散是《金匱要略》中調(diào)理肝脾的代表方，由當(dāng)歸、芍藥、茯苓、白術(shù)、澤瀉、川芎等組成，具有養(yǎng)血調(diào)肝、健脾利濕之功效。方中白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；茯苓利水滲濕、健脾寧心；澤瀉淡滲利濕；芍藥柔肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛。諸藥合用，共奏疏肝養(yǎng)脾、補(bǔ)虛滲濕、活血通經(jīng)之效，對痰、濕、瘀阻證均可加減治療。諸藥合用，協(xié)同發(fā)揮清熱解毒、疏肝健脾、活血利濕之效。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率、HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率及炎癥感染消失率均高于對照組，各項(xiàng)中醫(yī)證候評分均低于對照組；提示柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療可提高臨床療效，改善中醫(yī)證候，有效清除HRHPV 病毒，減輕宮頸炎癥感染。

TNF-α 主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其可通過與靶細(xì)胞膜上腫瘤壞死因子受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒性、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能。hs-CRP是由肝臟合成的一種全身炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，其水平升高提示機(jī)體存在感染。IL-4 對T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、造血細(xì)胞和胸腺細(xì)胞均有免疫調(diào)節(jié)作用。IL-12 的主要作用是激活體內(nèi)抗病毒免疫反應(yīng)。因此，當(dāng)宮頸HR-HPV 感染時(shí)，血清TNF-α、hs-CRP、IL-4 表達(dá)水平下降，而IL-12 水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平低于對照組，IL-12水平高于對照組。提示柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療宮頸HR-HPV 感染更有助于調(diào)節(jié)炎癥因子水平，提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)疾病康復(fù)。治療期間，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，且患者在治療期間血、尿常規(guī)及肝腎功能均正常，說明柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療宮頸HR-HPV安全性較高。

綜上所述，柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療濕熱下注型宮頸HR-HPV 感染能提高臨床療效，抑制宮頸炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體免疫功能，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。