李金哲，楊英藝，王依頎，張韌，武哲麗指導(dǎo)：何浩

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006

2. 廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院，廣東 廣州 511401

3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

原發(fā)性肝癌是起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，為臨床難治性疾病，對(duì)患者生命健康造成較大威脅[1]。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌歷史悠久，認(rèn)為肝癌多以脾虛為本，氣滯、血瘀、濕熱、毒邪為標(biāo)，虛、毒、瘀是原發(fā)性肝癌的關(guān)鍵病理因素[2]，臨床通過辨證用藥可取得良好療效。數(shù)據(jù)挖掘是從大量、復(fù)雜、不規(guī)則、零星散亂的數(shù)據(jù)中獲取具有潛在價(jià)值知識(shí)的過程。目前，數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究日趨完善，能對(duì)中醫(yī)藥獨(dú)有的復(fù)雜數(shù)據(jù)作出客觀分析。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)近15年中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析方劑中治療本病的高頻中藥，并通過頻數(shù)、聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析常用藥物對(duì)原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制和用藥規(guī)律，進(jìn)行總結(jié)歸納，以為臨床治療用藥提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源本研究從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及古今醫(yī)案云平臺(tái)，文獻(xiàn)來源為學(xué)術(shù)會(huì)議論文、專家經(jīng)驗(yàn)、案例分析、期刊論文、碩士畢業(yè)研究論文及博士畢業(yè)研究論文等，采用計(jì)算機(jī)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索2007年1月1日—2022年1月1日公開發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)，并采取主題詞進(jìn)行檢索，檢索式為“肝癌”AND“中醫(yī)治療”O(jiān)R“中西醫(yī)治療”。檢索所得文獻(xiàn)中英文不作限制。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)及醫(yī)案；文獻(xiàn)中醫(yī)案診斷必須明確，原發(fā)性肝癌明確為第一診斷且符合2019年中國衛(wèi)生部修訂的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[3]關(guān)于肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型；性別、年齡、種族、臨床分期均不作限制；所納入的醫(yī)案須有完整的用藥方案，對(duì)于不同證型或多診次醫(yī)案的加減藥味則統(tǒng)一納入于同一項(xiàng)研究中。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、二次發(fā)表的文獻(xiàn)；針灸治療及其他外治法等文獻(xiàn)醫(yī)案；除原發(fā)性肝癌外的其他惡性腫瘤醫(yī)案文獻(xiàn)。

1.4 篩選結(jié)果檢索CNKI 獲得文獻(xiàn)796 篇，檢索古今醫(yī)案云平臺(tái)獲得文獻(xiàn)298 篇，合計(jì)檢索出2007年至今相關(guān)文章共1094 篇。

1.5 數(shù)據(jù)處理符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中的中藥名稱、性味、歸經(jīng)與功效按《中華人民共和國藥典》[4]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，對(duì)《中華人民共和國藥典》未收錄的中藥，以《中藥大辭典》[5]為準(zhǔn)。藥物功效分類按照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。將文獻(xiàn)及醫(yī)案中的成方逐條錄入Excel 表中建立數(shù)據(jù)庫，并逐一核對(duì)數(shù)據(jù)確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，按《中華人民共和國藥典》[4]規(guī)范處理藥物名稱，統(tǒng)一因不同的炮制方式而有多個(gè)名稱或因不同產(chǎn)地而命名的中藥。將每首方劑的資料庫整理為事務(wù)型文件，以“1”和“0”為代碼表示使用和無使用該藥物，對(duì)每個(gè)醫(yī)案進(jìn)行整理，建立Excel 2016 數(shù)據(jù)庫。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法醫(yī)案文獻(xiàn)通過辨證分型及中藥性味、歸經(jīng)、功效的整理統(tǒng)計(jì)，輸入Excel 2016 工作簿中，對(duì)各個(gè)項(xiàng)目的對(duì)象進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果以統(tǒng)計(jì)表展示。使用SPSS 28.0 對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析即利用關(guān)聯(lián)分析法計(jì)算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）。聚類分析以組間連接為聚類方法，皮爾森相關(guān)性作為度量標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)間，結(jié)果以聚類表及聚類圖展示。采用SPSS Modeler 18.0 繪制高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)藥物之間的聯(lián)系，藥物間共現(xiàn)度越高網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系越密，結(jié)果以圓形圖與網(wǎng)格圖展示。

2 結(jié)果

2.1 中藥性味頻數(shù)分析見表1、表2。對(duì)收集所得的853 首中藥處方中的中藥進(jìn)行性味的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。按照《中華人民共和國藥典》[4]藥物性味并結(jié)合實(shí)際情況，將藥性分為熱、溫、寒、涼、平。四氣頻次共計(jì)2044 次，其中以寒性藥最多，共出現(xiàn)655 次，占總數(shù)的32.0%；平性藥物其次，共出現(xiàn)了635 次，占總數(shù)的31.0%；溫性藥物出現(xiàn)了566 次，占總數(shù)的27.7%。藥味分為淡、甘、辛、咸、酸、澀、苦，在共計(jì)3155 次。五味屬性的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以甘、苦兩味為主，頻次分別為1284、1211 次，共占總頻數(shù)的79.1%。

表1 中藥四氣頻數(shù)表

2.2 中藥歸經(jīng)頻數(shù)分析見表3。按照《中華人民共和國藥典》[4]藥物歸經(jīng)及結(jié)合實(shí)際情況，將藥物歸經(jīng)分為心、肝、脾、肺、腎、膽、心包、胃、大腸、小腸、膀胱、三焦。如表中所示，在歸經(jīng)頻數(shù)共計(jì)6715 次當(dāng)中，歸經(jīng)為肝經(jīng)的中藥最多，達(dá)1354 次，占全部的20.20%。能夠起到運(yùn)化水濕的歸脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)以及三焦經(jīng)的藥物共計(jì)64.8%。

表3 中藥歸經(jīng)頻數(shù)表

2.3 中藥功效頻數(shù)分析見表4。藥物功效分類按照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》[6]分為解表藥、清熱藥等共21 類，中藥使用頻數(shù)共計(jì)9168，其中治療肝癌最常用的是補(bǔ)虛藥，總用了2588 次，占了總頻次的28.2%，而清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥則位居其后，其中能夠健脾祛濕的補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰止咳平喘藥、消食藥、化濕藥、瀉下藥、祛風(fēng)濕藥共計(jì)68.8%。

表4 中藥功效分類頻數(shù)表

2.4 中藥使用頻數(shù)分析見表5。中藥茯苓在849 篇文獻(xiàn)中使用的次數(shù)達(dá)441 次，占據(jù)全部頻次的3.41%，而白術(shù)、芍藥、甘草、柴胡、黃芪、白花蛇舌草、當(dāng)歸、鱉甲、黨參、半枝蓮、陳皮、薏苡仁、半夏的使用頻次均超過200 次，可見這14 味中藥是治療肝癌的重要藥物。

表5 中藥使用頻數(shù)表

2.5 高頻藥物的聚類分析共收集符合中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)要求的方劑共853 首，總頻次為12900 次。使用“組間聯(lián)接”的方法和皮爾森相關(guān)系數(shù)對(duì)高頻次藥物進(jìn)行聚類分析，得出聚類樹狀圖（見圖1），結(jié)合藥物功能聚成10 類時(shí)，各聚類群代表的藥物功能分散性較好，藥物功能分布清晰，基本能反映中醫(yī)治療肝癌用藥規(guī)律。這10 類分別為：聚1 類：茯苓、白術(shù)、黨參、陳皮、薏苡仁、山藥；聚2 類：雞內(nèi)金、麥芽、黃芪、莪術(shù)、鱉甲、太子參；聚3 類：白花蛇舌草、半枝蓮、郁金；聚4 類：丹參；聚5 類：澤瀉、豬苓、茵陳；聚6 類：半夏、黃芩、甘草、人參；聚7 類：大黃、桃仁；聚8 類：芍藥、當(dāng)歸、柴胡、枳殼；聚9 類：延胡索；聚10 類：生地黃、麥冬、枸杞子。這10 類每類代表了1 種常用藥物組合，10 類藥物代表了中醫(yī)治療肝癌用藥規(guī)律，包括健脾化痰、補(bǔ)氣祛瘀、清熱解毒、活血通經(jīng)、利濕退黃、補(bǔ)氣化痰、逐瘀通經(jīng)、疏肝理氣、行氣止痛、滋陰。

圖1 高頻中藥樹狀圖

2.6 高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)分析法計(jì)算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）肝癌用藥處方，支持度為10%時(shí)能全面展示用藥情況。按照置信度以降序排列，置信度越接近1，前后2組藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率越大，故得出15 條核心藥物組合（見表6），其中有效強(qiáng)關(guān)聯(lián)性藥對(duì)為茯苓-半夏-白術(shù)、茯苓-半夏-陳皮，可以看出治療肝癌的核心藥物組合為健脾化痰藥物。

表6 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 高頻藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析將選出的高頻藥物使用SPSS Modeler 18.0 繪制成高頻中藥鏈接關(guān)系圖（見圖2），設(shè)定強(qiáng)鏈接的下限為300，弱鏈接的上限為200，可以更加直觀地觀察到各個(gè)醫(yī)案的藥物之間的聯(lián)系，聯(lián)系越是緊密，線條就越明顯?？梢钥吹剑∑⒒瘽袼?、疏肝解郁藥以及燥濕祛痰藥物之間的聯(lián)系最為緊密；從藥物組成角度來講，基本可以看做六君子湯的變方。設(shè)置共現(xiàn)頻次≥40，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得中醫(yī)治療肝癌所使用藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，虛線越密集表示藥物關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)（見圖3）。設(shè)置共現(xiàn)頻次≥150，可以看到核心中藥對(duì)為白術(shù)-甘草-茯苓，輔以黃芪，黨參，當(dāng)歸，白花蛇舌草（見圖4），證明無論何種類型的肝癌往往都有脾虛癥狀，先以補(bǔ)脾為主，再根據(jù)患者不同癥狀進(jìn)行清熱解毒、補(bǔ)益氣血等對(duì)癥治療。設(shè)置共現(xiàn)頻次≥200，可以看到核心中藥對(duì)為白術(shù)-甘草-茯苓以及芍藥-柴胡（見圖5），原發(fā)性肝癌的主要病因在于脾虛濕盛；白術(shù)-甘草-茯苓能夠補(bǔ)脾祛濕，核心藥對(duì)提示了肝癌的總治療原則為健脾祛濕。

圖2 高頻中藥鏈接關(guān)系圖

圖3 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥40）

圖4 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥150）

圖5 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥200）

3 討論

中醫(yī)學(xué)將肝癌歸屬于積聚范疇。《醫(yī)宗必讀》[7]載曰：“按積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！闭J(rèn)為正虛邪實(shí)是肝癌發(fā)病條件，攻補(bǔ)兼施為治療原則[8]。《景岳全書》[9]曰：“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜，而攻補(bǔ)之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之。……即萬全之策也，不獨(dú)治積，諸病亦然?！薄督饏T要略》[10]云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”肝癌發(fā)病的本質(zhì)是脾虛，特別是脾虛痰阻，當(dāng)脾氣虛弱時(shí)，對(duì)于水液的運(yùn)化能力就減弱，痰濕就是脾胃不能運(yùn)化水液而積累在體內(nèi)的產(chǎn)物[11]。痰濕形成之后，阻遏氣機(jī)，加深了疾病的嚴(yán)重程度，痰積也從病理產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為病因[12]。臨床上常用補(bǔ)脾的治療方法來治療肝病，但實(shí)脾并非是單純的補(bǔ)益脾胃，還應(yīng)該調(diào)解脾與肝之間氣機(jī)的平衡，保持脾胃的生理功能，改善肝的病理狀態(tài)[13]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》[14]載曰：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之理?！?/p>

本研究中藥功效頻數(shù)分析結(jié)果顯示，治療原發(fā)性肝癌最常用的藥物類型主要有補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥等，其中能夠起到健脾祛濕功效的藥物高達(dá)68.8%。這體現(xiàn)了肝癌治療以健脾為主，兼顧祛邪的治療方案，符合肝癌以脾氣虛弱為本質(zhì)的觀點(diǎn)[15]。吳鞠通在《溫病條辨》[16]中提到“濕為陰邪，非溫不解”。本研究中藥性味頻數(shù)分析結(jié)果顯示，四氣以寒、平、溫為主，平、溫、熱的藥物能夠溫化濕邪占到58.7%，證明痰濕為肝癌發(fā)病的主要條件；五味當(dāng)中甘、苦、淡三味共占到86.7%，甘能補(bǔ)益脾氣，苦味能燥泄?jié)裥?，淡味利水滲濕，說明肝癌是以健脾化痰為主要的治療原則。本研究經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，占總體的20.2%。肝癌之病位在肝臟，故治療肝癌之藥物多以入肝經(jīng)為主，使藥效直達(dá)病所，發(fā)揮藥效作用；共計(jì)64.8%的藥物歸經(jīng)都具有可以健脾除濕的功效，藥物歸脾、胃經(jīng)發(fā)揮功效，使脾胃之氣強(qiáng)盛，脾胃健運(yùn)則水濕可化，歸肺經(jīng)幫助肺通調(diào)水道，運(yùn)化水濕。聚類是將數(shù)據(jù)分類到不同的類或者簇的過程，所以同一個(gè)簇中的對(duì)象有很大相似性[17]，通過聚類分析對(duì)藥物進(jìn)行分類、歸納，可以分析出對(duì)肝癌治療有效的藥對(duì)以及治療原則。通過聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，本研究發(fā)現(xiàn)可組合且藥效強(qiáng)大的藥對(duì)組合，為茯苓-半夏-白術(shù)、茯苓-半夏-陳皮。當(dāng)共現(xiàn)頻次≥200 時(shí)，核心處方藥物特性為健脾化痰藥，證明健脾化痰藥物組合是最常用的組合，這也說明中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的治療原則是健脾化痰。

本研究通過整理2007—2022年中西醫(yī)結(jié)合及中醫(yī)治療肝癌的醫(yī)案、病例、文獻(xiàn)，在研究方證內(nèi)在關(guān)系及其規(guī)范化的過程中，把臨床病歷研究建立在中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上。同時(shí)在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，引入數(shù)據(jù)挖掘方法，盡可能消除受醫(yī)者水平、學(xué)術(shù)流派等影響而出現(xiàn)診療標(biāo)準(zhǔn)的誤差，根據(jù)“方從法出，法隨證立”的立法原則，挖掘總結(jié)肝癌臨床治療用藥的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝癌使用健脾化痰治療原則者高達(dá)60%，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)以及臨床治療的效果也說明了健脾化痰法治療肝癌的有效性。