萬(wàn)一心,趙文霞,劉曉彥

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的嚴(yán)重類(lèi)型,肝脂肪變是其病理表現(xiàn),脂質(zhì)在肝內(nèi)沉積引發(fā)的炎癥和纖維化是影響本病長(zhǎng)期預(yù)后的決定因素[1],盡早對(duì)肝脂肪變進(jìn)行干預(yù)可以有效阻止疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn),痰濕瘀阻證是該病的主要證型之一[2]。趙文霞教授為第二屆全國(guó)名中醫(yī),從事中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病近30年。消脂護(hù)肝膠囊是趙文霞教授于1993年研制出的院內(nèi)制劑,具有化痰祛濕、涼血活血之效。前期臨床研究表明,消脂護(hù)肝膠囊能改善NASH患者肝功能和血脂水平,提高脂聯(lián)素水平、降低胰島素抵抗指數(shù)[3]。為探索消脂護(hù)肝膠囊對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪變程度的影響,本研究進(jìn)一步觀察消脂護(hù)肝膠囊治療痰濕瘀阻型NASH的臨床療效,為臨床辨證用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中樣本量不少于每組30例的要求,并結(jié)合研究中脫落率為10%～20%的情況,選取2021年12月至2022年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的72例痰濕瘀阻型NASH患者,使用SPSS 25.0軟件按照入組先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為治療組和對(duì)照組,每組各36例,采用單盲實(shí)施方法。最終完成臨床試驗(yàn)的共64例,治療組33例,對(duì)照組31例。治療組男20例,女13例;年齡[37.00(32.00,46.50)]歲;NASH輕度0例,中度6例,重度27例。對(duì)照組男22例,女9例;年齡[37.00(33.00,47.00)]歲;NASH輕度1例,中度3例,重度27例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》中的NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》中辨證為痰濕瘀阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)年齡為18～65歲,性別不限;(2)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)空腹血糖≤7.0 mmol·L-1;(4)簽署知情同意書(shū);(5)近4周未服用治療NASH的其他藥物。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)患嚴(yán)重心、腦、腎、造血系統(tǒng)疾病和焦慮、抑郁等情緒性疾病及精神病者;(2)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、氯丙嗪、胰島素等引起的脂肪肝;(3)Ⅰ型糖尿病患者;(4)各類(lèi)惡性腫瘤患者或既往有惡性腫瘤病史者;(5)孕婦和哺乳期婦女。

1.5 病例剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)入組后依從性差,或因各種原因?qū)е虏荒馨匆蠓幓驈?fù)診者;(2)違背制定的臨床試驗(yàn)方案,未告知研究者自行接受其他治療,影響觀察者;(3)治療過(guò)程中發(fā)生其他嚴(yán)重疾病必須退出試驗(yàn)者;(4)治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)必須停藥者;(5)孕婦、哺乳期婦女或雌激素避孕者;(6)相關(guān)檢查結(jié)果嚴(yán)重缺失者。

1.6 治療方法基礎(chǔ)治療:低熱量、低脂肪飲食,配合有氧運(yùn)動(dòng)。

治療組:在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上,給予口服消脂護(hù)肝膠囊治療(由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室提供,生產(chǎn)批號(hào):201104),每次3粒,每日3次。

對(duì)照組:在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上,給予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù),北京安萬(wàn)特制藥有限公司)治療,每次2粒,每日3次。

兩組療程均為12周,觀察隨訪期間,記錄服藥情況、癥狀改善情況及有無(wú)不良反應(yīng)。

1.7 觀察指標(biāo)(1)兩組治療前后CAP值比較;(2)血清學(xué)指標(biāo):兩組治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、游離脂肪酸(free fat acid,FFA)水平;(3)中醫(yī)證候積分:所有癥狀都分為無(wú)、輕度、中度、重度,主癥(右脅脹痛/痞塊)分別記0分、2分、4分、6分,次癥(形體肥胖、周身困重或倦怠、納呆、胸脘痞悶、面色晦暗、舌苔脈象)分別記0分、1分、2分、3分。

1.8 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈:證候積分減少≥95%;顯效:70%≤證候積分減少<95%;有效:30%≤證候積分減少<70%;無(wú)效:證候積分減少<30%[5]。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CAP值比較治療后,兩組患者CAP均顯著下降(P<0.05),治療組CAP值顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后CAP值比較

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST、TG、TC、HDLC水平比較治療后,兩組患者血清ALT、AST、TG、TC水平顯著降低(P<0.05),HDLC水平顯著升高(P<0.05);治療組血清ALT、AST、TG、TC顯著低于同期對(duì)照組,HDLC顯著高于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組患者治療前后血清ALT、AST水平比較

表3 兩組患者治療前后血清TG、TC及HDLC水平比較 (mmol·L-1)

2.3 兩組患者治療前后血清IL-6、FFA水平比較治療前,兩組患者血清IL-6、FFA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療后,兩組患者IL-6、FFA水平均顯著降低(P<0.05);與對(duì)照組比較,治療組患者血清IL-6、FFA水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、FFA水平比較

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候療效比較治療前,兩組患者的中醫(yī)證候積分具有可比性(P>0.05);治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均明顯降低(P<0.05)。與對(duì)照組比較,治療后治療組患者的中醫(yī)證候積分明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表5。治療組中醫(yī)證候有效率為96.97%,對(duì)照組中醫(yī)證候有效率為93.55%,治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表6。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較 [M(Q25,Q75),分]

表6 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例

3 討論

NASH是單純性肝脂肪變向肝硬化、肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NASH患者中在5～10年內(nèi)發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)為15%～25%,同時(shí)也是目前全球范圍內(nèi)引起肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的病因中上升速度最快的危險(xiǎn)因素,2030年全球NASH相關(guān)HCC發(fā)病率將比2015年增加1.5倍左右[6-7]。該病發(fā)病機(jī)制雖尚未明確,但目前認(rèn)為遺傳因素、生活習(xí)慣、代謝性疾病等引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝功能障礙使大量FFA在肝臟累積,引發(fā)肝臟損害,誘發(fā)脂毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等反應(yīng),引起肝臟炎癥和免疫功能障礙,進(jìn)一步加重肝臟脂肪變性[8]。NASH主要以肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥、纖維化為病理特征,隨著病程的進(jìn)展,可將其分為單純脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化甚至肝硬化[9]。

肝細(xì)胞脂肪變是本病的病理基礎(chǔ),高游離脂肪酸水平是NASH發(fā)病的重要因素,繼發(fā)的炎癥和纖維化是推動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。因此,降低肝臟脂肪變程度、減少肝臟游離脂肪酸含量、減輕肝臟炎癥反應(yīng)可延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。肝組織病理活檢可準(zhǔn)確評(píng)估肝脂肪變,但其為有創(chuàng)性檢查手段,且成本高,臨床難以廣泛使用。目前,臨床上多采用血清生物標(biāo)志物與影像學(xué)相結(jié)合的無(wú)創(chuàng)診斷方法。用于NASH診斷的血清生物標(biāo)志物包括肝功能(ALT、AST、GGT)、各種細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物等,已經(jīng)評(píng)估的一些細(xì)胞因子包括IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和趨化因子cc-趨化因子配體-2(chemokine cc-chemokine ligand-2,CCL2)[10-11]。炎癥反應(yīng)貫穿疾病發(fā)展并參與多種免疫反應(yīng),IL-6是NASH中發(fā)揮重要作用的促炎因子,NASH患者IL-6水平與炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)[12]。肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)值對(duì)肝臟脂肪變較為敏感且操作方便,能準(zhǔn)確區(qū)分肝脂肪變程度,對(duì)臨床早期篩查NASH具有重要價(jià)值。因此,臨床常將CAP值作為臨床診斷肝臟脂肪變的重要影像學(xué)依據(jù),CAP值的降低可以反映肝脂肪變程度的減輕[4,13-16]。

由于NASH的異質(zhì)性、混雜因素的影響和對(duì)量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的診斷一致性的爭(zhēng)議以及用藥周期、藥物毒性、相關(guān)并發(fā)癥帶來(lái)的用藥安全性的問(wèn)題導(dǎo)致NASH新藥臨床試驗(yàn)存在較大的難度,目前尚無(wú)有效長(zhǎng)期抑制或者治療NASH的藥物[17-18]。治療NASH最有效的方法仍是通過(guò)改變生活方式或手術(shù)減輕體質(zhì)量,通過(guò)合理運(yùn)動(dòng)和均衡膳食減質(zhì)量 5%～7%可明顯改善NASH脂肪變性程度的組織學(xué)特征,而體質(zhì)量減輕10%以上則可以對(duì)大部分的NASH起到消退作用,并能夠達(dá)到改善纖維化至少一個(gè)等級(jí)評(píng)分的效果[19-20]。對(duì)于未能有效減質(zhì)量和控制代謝危險(xiǎn)因素的NASH患者,則需要藥物治療。目前,常見(jiàn)的藥物主要是降糖藥、降血脂藥,用于控制危險(xiǎn)因素。此外,還有調(diào)節(jié)膽汁酸代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、腸道菌群和肝纖維化等著眼于不同發(fā)病機(jī)制和信號(hào)通路的新藥物研究[21]。中醫(yī)各醫(yī)家在本病的治療中總結(jié)出了多種行之有效的治療方法:孫建光教授認(rèn)為,本病屬于氣血津液病變,脾胃是化氣生血、津液代謝的首要環(huán)節(jié),臨證以健脾化濁為主要治法,其經(jīng)驗(yàn)方健脾化濁飲藥精方簡(jiǎn)效宏[22]。常占杰教授在臨床實(shí)踐中以脾虛立論,提出了化痰瀉濁健脾法,研制出經(jīng)驗(yàn)方消木丹顆粒,療效顯著[23]。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授以“痰病多怪”為切入點(diǎn),總結(jié)出治療脂肪肝的核心方周氏調(diào)肝方,具有疏肝理氣、燥濕健脾化痰、活血祛瘀散結(jié)之效,隨證加減變通,應(yīng)用廣泛[24]。康良石教授認(rèn)為,本病為“濁脂”之邪蓄積,阻遏三焦氣機(jī),確立了以柔肝行氣、祛濁凈脂之法,臨床以自擬苓荷顆粒在臨床取得較好療效[25]。

趙文霞教授從事中醫(yī)藥防治NASH研究30余年,開(kāi)展了大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究,認(rèn)為患者體內(nèi)痰濕為患,阻滯氣機(jī),有礙血液運(yùn)行,痰濕瘀阻于肝絡(luò),肝失調(diào)達(dá),脂質(zhì)沉積發(fā)為本病。針對(duì)痰濕瘀交阻于肝絡(luò),體內(nèi)肥濁之氣蓄積于肝臟的病機(jī),并結(jié)合脂肪肝為慢性病、治療療程長(zhǎng)的特點(diǎn),趙文霞教授選取澤瀉、山楂、生黃芪、決明子、赤芍、郁金、柴胡、金錢(qián)草8味中藥研制出消脂護(hù)肝膠囊。澤瀉和山楂共為君藥,有祛濕化痰降濁、行氣活血之效;赤芍、郁金疏肝利膽、活血化瘀,二藥共為臣藥,助君藥消瘀清熱;具有益氣祛濕、清肝瀉火功效的黃芪、金錢(qián)草、決明子共為佐藥,以增強(qiáng)君藥?kù)顫窕抵?并選用具有引諸藥歸于肝經(jīng)以直達(dá)病所、疏肝解郁作用的柴胡作為使藥。諸藥合用,共奏化痰祛濕、疏肝健脾、涼血活血之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),消脂護(hù)肝膠囊組成藥物的主要有效成分具有抗炎、抗氧化等作用,能夠減少炎性因子的分泌,對(duì)肝臟具有很好的保護(hù)作用[26-35]。通過(guò)對(duì)非酒精性脂肪性肝病模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn),消脂護(hù)肝膠囊能夠通過(guò)激活PPARα mRNA表達(dá)糾正代謝紊亂、抑制CYP2E1 mRNA表達(dá),阻止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),從而達(dá)到阻止疾病進(jìn)展,改善NASH的作用[36]。

本研究結(jié)果表明,在飲食、運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上聯(lián)合消脂護(hù)肝膠囊治療痰濕瘀血阻型NASH患者后,治療組CAP值、IL-6、FFA明顯低于對(duì)照組,說(shuō)明消脂護(hù)肝膠囊可有效減輕痰濕瘀阻型NASH患者的肝脂肪變程度,減輕炎癥反應(yīng);治療組ALT、AST、TC、TG及中醫(yī)證候積分水平低于對(duì)照組,說(shuō)明消脂護(hù)肝膠囊可改善肝功能、血脂,緩解臨床癥狀,療效優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿膠囊。

本研究圍繞消脂護(hù)肝膠囊對(duì)痰濕瘀阻型NASH患者臨床療效做了初步探討,為消脂護(hù)肝膠囊的臨床應(yīng)用提供了循證依據(jù),但本研究納入病例數(shù)較少、時(shí)間較短,仍需多中心、大樣本的研究支持。