陳曉婕　韓晴

【摘要】? 妊娠期高血壓疾病作為妊娠期間特有的疾病，在圍生期有一定的發(fā)病率，其可引起胎兒圍生期死亡。目前國內外關于妊娠期高血壓疾病的研究，從病因學、遺傳學與分子生物學上都有一定進展，大量研究表明，妊娠期高血壓疾病存在易感基因，是一種多基因遺傳病。本文就妊娠期高血壓疾病相關基因的多態(tài)性研究進展予以綜述。

【關鍵詞】? 妊娠期高血壓疾病；基因多態(tài)性；易感基因；研究進展

Progress in genetic polymorphism association of hypertension during pregnancy

Chen Xiaojie Han Qing The Zhangpu County Hospital，Zhangpu，F(xiàn)ujian? ? 363200；2 The Maternity and Child Health Hospital of Fujian Province，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian? ? 350000

【Abstract】? Hypertensive disorders complicating pregnancy are the main causes of morbidity and mortality during pregnancy and perinatal period. At present， there has been some progress in the etiology， genetics and molecular biology of hypertension during pregnancy. A large number of studies have shown that hypertensive disorders complicating pregnancy has susceptibility genes， which is a kind of polygenic genetic disease. This article reviews the polymorphisms of genes associated with hypertension during pregnancy.

【Key Words】? Hypertensive disorders；Polymorphisms of genes；Susceptibility genes；Research progress

中圖分類號：R714.24+4? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）02-0111-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.036

妊娠期高血壓疾病主要發(fā)生在妊娠20周以后，病情嚴重者可出現(xiàn)多器官功能衰竭、腦血管意外等，甚至導致死亡，也是圍生兒死亡的主要原因，因此其預防和治療尤為重要。妊娠期高血壓疾病的病因和發(fā)病機制至今尚未闡明，而隨著遺傳學和分子生物學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病存在易感基因，是一種多基因遺傳病，且存在家族聚集性，表明該病與遺傳因素存在相關性?，F(xiàn)將近年來妊娠期高血壓疾病相關基因的多態(tài)性研究進展綜述如下。

1? ? 一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）

一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）在人體分布廣，因調節(jié)一氧化氮（NO）的生成，所以能在人體血壓調節(jié)中起到作用，其本身存在三種同工酶，其中內皮型NOS在妊娠時由胎盤合體滋養(yǎng)細胞和胎盤、臍血管內皮細胞合成。孕婦循環(huán)系統(tǒng)對擴血管物質敏感，妊娠期高血壓患者N一氧化氮的生成減少，而一氧化氮對血管的收縮與舒張有一定影響。編碼eNOS蛋白的基因位于人類染色體7q35-36，eNOS蛋白易于298Asp-299Pro處斷裂，使一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮的生成也隨之減少，影響其舒張血管的功能，引起血壓升高。eNOS 基因作為心血管疾病的易感基因位點，其多態(tài)性本身與多種心血管疾病存在密切相關性。有研究[1]發(fā)現(xiàn)，eNOS基因G894T多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病相關。

2? ? 血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）

血管緊張素本身可影響血管舒縮，也參與修復微血管損傷，而編碼其轉換酶蛋白的基因位于常染色體17q23上，287bp的DNA片段作為該染色體上易存在或丟失的片段，導致該基因存在多態(tài)性，形成ⅠⅠ、ID和DD三種基因型。由于基因片段的差異，使得ACE的活性存在不同。ACE本身還可影響PG12、PGEZ的合成，這兩種分子具有舒張血管作用，血管緊張素轉換酶活性及生成量增加，則降低PG12、PGEZ的生成，引起血管收縮，進而引起血壓升高，造成胎盤局部缺血壞死、血流阻力增加、蛋白尿等。Erich Cosmilz等[2]研究顯示子癇前期孕婦ACE的活性明顯比正常孕婦高。有研究[3]提示ACE基因的I/D多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生有關。

血管緊張素Ⅱ 1型受體（AT1R）編碼基因定位在3號染色體。該基因上1166位點A→C突變與人類原發(fā)性高血壓有一定的相關性。劉紅閣[4]研究發(fā)現(xiàn)AT1R水平與子癇前期患者病情發(fā)展有一定相關性，血漿AngⅡ和AT1R濃度水平有利于預測妊娠期高血壓疾病的病情進展。國內相關研究[5]將AT1R基因的1166等位基因與醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344T/C突變位點基因型聯(lián)合分析，也表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)的相關基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病相關。

3? ? 脂蛋白相關基因（LP-PLA2、載脂蛋白基因）

脂蛋白相關基因包括LP-PLA2、載脂蛋白基因等。LP-PLA2又稱為血小板活化因子乙酰水解酶，可通過水解內膜上的氧化卵磷脂，導致血管內皮細胞損傷，編碼基因位于染色體6p21.2-p12。LP-PLA2在血液中以脂蛋白結合顆粒的形式存在，研究[6]表明LP-PLA2基因R92H多態(tài)性與子癇前期的發(fā)生相關，而其中等位基因H攜帶者所表達的LP-PLA2活性顯著升高，造成血管內皮損傷，可引起妊娠期高血壓。

載脂蛋白的基因多態(tài)性也和妊娠期高血壓疾病存在相關性。目前從人體血漿中分離出的載脂蛋白達到20多種，且每類均有若干亞型。Apo-A對血漿甘油三酯水平起決定作用，可降低血漿甘油三酯。徐麗南等[7]研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期的患者在妊娠16～20周存在Apo-A5基因下調現(xiàn)象。載脂蛋白B作為低密度脂蛋白中含量最多的蛋白質，能夠平衡肝臟內外細胞表面低密度脂蛋白膽固醇受體和血漿低密度脂蛋白膽固醇。而載脂蛋白C作為血漿中一組水溶性的低分子量蛋白質，參與脂蛋白代謝調節(jié)，其含量或結構異常都將抑制富含甘油三酯脂蛋白的水解，導致高甘油三酯血癥。

Apo-C3是Apo-C族中含量最豐富的一類，Apo-C3基因多態(tài)性可能增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率。載脂蛋白E主要存在于血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，可調節(jié)脂代謝。Apo-E2主要是降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的血漿濃度，升高高密度脂蛋白膽固醇濃度，Apo-E基因早已被認為是血脂異常的標志之一。Apo-E有3個主要等位基因（即ε2、ε3、ε4），編碼的3種異構體（即Apo-E2、E3、E4），形成6種表型（即ApoE2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4、E4/4）。載脂蛋白E基因（apo-E）參與了膽固醇的轉運和代謝，同時與高密度脂蛋白的形成有關。Apo-E基因多態(tài)性與子癇前期發(fā)生也存在相關性。

4? ? 凝血系統(tǒng)相關基因

隨著妊娠期疾病的研究深入，凝血功能異常與妊娠期高血壓疾病的相關性研究也引起人們的重視。而目前研究較多的與妊娠期高血壓疾病相關的凝血系統(tǒng)基因包括凝血因子Ⅴ基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因、凝血酶原基因、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）基因。

凝血因子Ⅴ基因G1691A變異使體內凝血功能出現(xiàn)異常，較易形成血栓。FⅤG1691A基因型，外顯子基因核苷酸序列第1691位置上鳥嘌呤被腺嘌呤替代，研究[8]發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ基因突變與APC（活化蛋白C）抵抗、妊娠期高血壓疾病存在正相關關系，尤其在重度子癇前期以及HELLP綜合征孕婦中存在較高的FⅤLeiden突變率。

凝血酶原基因編碼于11號染色體11p11～q12片段上，有研究通過對凝血酶原基因和凝血因子Ⅴ基因聯(lián)合基因分析[9]，提示胎盤凝血酶原基因G20210A與凝血因子Ⅴ基因G1691A存在多態(tài)性可能與妊娠期高血壓疾病的進展有關。

人類PAI-1基因（纖溶酶原激活物抑制劑-1基因）位于第7號染色體q21.3～q22，長約12.2 kb，有9個外顯子和8個內含子。Yamada等[10]研究認為PAI-14G/5G基因型是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的高危因素之一。

人類亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因編碼于染色體1p36.3，而5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）還參與了同型半胱胺酸（HCV）的代謝，該基因的突變，改變相關酶活性，造成患者血中同型半胱胺酸水平受到影響。妊娠期高血壓疾病患者病情的發(fā)生和發(fā)展過程，常伴有同型半胱胺酸不同水平升高，其作為半胱氨酸及蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，甲基化過程中一種所需的酶即為MTHFR基因編碼的產(chǎn)物。而高同型半胱胺酸血癥與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有相關性，常見的點突變類型：C677T點突變、A1298C點突變。何麗梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)MTHFR 677T/T純合子與先兆子癇的發(fā)生有顯著相關性。通過對MTHFR基因C677T多態(tài)性篩選，在孕前或孕早期對突變基因型女性進行干預，可以降低重度子癇前期的發(fā)病風險。

5? ? TNF-α（tumor necrosis factor-α）的基因多態(tài)性

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是從血清中提取出的一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制中有重要的作用，TNF-α前體由233個氨基酸組成，作為一種炎癥介質和免疫調節(jié)因子，它不僅參與血管內皮損傷，還可以促進炎性細胞聚集和遞質釋放。高水平的 TNF-α可損傷血管內皮細胞，引起動脈痙攣，導致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生或發(fā)展。TNF-α損傷的血管內皮細胞又能引起 TNF-α釋放增加，再次損傷血管內皮細胞。妊娠期高血壓患者的血清中 TNF-α含量高于正常妊娠女性，妊娠期高血壓疾病患者體內可存在明顯的血管內皮損害，使單核細胞和巨噬細胞活性增強，增加巨噬細胞合成和釋放腫瘤壞死因子-α，血漿中 TNF-α水平增高又促進 IL-6 釋放增加。

編碼腫瘤壞死因子的基因位于6號染色體的主要組織相容性復合物中，妊娠期高血壓疾病患者的血管內皮損傷發(fā)生后會造成炎性細胞激活，TNF-α大量生成。因TNF-α及其受體基因表達頻率增加，妊娠期高血壓疾病患者體內腫瘤壞死因子增多，導致血管內皮損傷；腫瘤壞死因子及其受體也具有多態(tài)性，且存在雙等位基因，腫瘤壞死因子-α是妊娠期高血壓疾病在腫瘤壞死因子多態(tài)性研究中的熱點。妊娠期女性體內及胎盤所產(chǎn)生的炎性因子，包括TNF-α，能夠通過胎盤進入胎兒體內，并一直持續(xù)到胎兒出生以后。而TNF-α基因G308A的A等位基因為妊娠期高血壓疾病患者易感基因。

6? ? 人類白細胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）

妊娠本身是一種孕婦與胎兒之間免疫應答和免疫耐受平衡的過程，而攜帶父源性基因的胎兒未被母體所排斥，可見母體對胎兒的免疫耐受具有重要作用。人類白細胞抗原（HLA）G為一組基因群的總稱，HLA-G在胎盤和蛻膜細胞上合成，在侵入子宮蛻膜的絨毛外滋養(yǎng)細胞中具有高表達，且HLA-G可進入母體血液系統(tǒng)。HLA-G系統(tǒng)是人類第６號染色體上的一組基因，主要分類有三類，包括HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。非經(jīng)典HLA-I類分子包括HLA-E、F、G，而HLA-G與妊娠有密切聯(lián)系。

人類白細胞抗原G的表達可以影響母體免疫調節(jié)功能，主要是在機體中發(fā)揮免疫抑制作用。人類白細胞抗原G本身具有抑制紅細胞生成及血管形成的作用，可以抑制紅細胞生成、血管內皮細胞增殖及毛細血管形成。ｓHLA-G通過抑制NK細胞的殺傷活性、誘導HLA-E分子的表達、誘導Ｔ淋巴細胞的免疫偏離、結合CD8分子和誘導Fas/sFasl介導的CD8+Ｔ淋巴細胞免疫凋亡、胞啃機制產(chǎn)生HLA-G pos免疫細胞，從而參與患者機體的免疫耐受。人類白細胞抗原G在胎兒組織中水平較低，但可以在滋養(yǎng)細胞中有較多表達，誘導母體的NK細胞識別不出表達了此抗原的滋養(yǎng)細胞。胎兒、胎盤可因此躲避母體的免疫識別，但其表達本身具有一定限制性。HLA-G本身也參與機體子宮螺旋動脈的重鑄，從而建立母體與胎兒之間的血液循環(huán)系統(tǒng)，因此人類白細胞抗原G被認為是一種免疫耐受分子，通過誘導母體與胎兒界面免疫耐受維持機體正常妊娠，人類白細胞抗原G表達異常將會導致病理性妊娠，引起妊娠期相關疾病。而免疫系統(tǒng)的過度激活可導致滋養(yǎng)細胞受累，胎盤淺著床，造成胎盤缺血缺氧，最終導致子癇前期的發(fā)生。

隨著妊娠期高血壓疾病在基因及分子機制上研究越來越深入，基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的相關性也得到越來越多國內外學者的關注。而隨著基因檢測技術的更新發(fā)展，國內外的研究結果也存在一定分歧?；虻亩鄳B(tài)性本身存在樣本量、地域、人種等的區(qū)別，甚至有些基因本身不存在突變，但其表達活性也可出現(xiàn)差異。通過對基因多態(tài)性與HDCP相關性的研究，妊娠期高血壓疾病的預測和診斷也有了新的方法，或許將來會改變產(chǎn)前檢查方案及診療方式，降低對母兒的危害性。

參考文獻

[1]? ? 苑曉磊.MMP-9和eNOS基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的相關性[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2019，2（2）：133-155.

[2]? ? COSMI E，SACCARDI C，ZANARDO V，et al.248： Serum levels，placental expression and localization of angiotensin converting enzyme in pregnant women with uncomplicated pregnancy and in women with preeclampsia and IUGR fetuses[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，2008，199（6）：S81-S82.

[3]? ? 鐘偉傳，文艷，張劉兵，等.妊娠期高血壓孕婦血清中ACE水平及 ACE基因16內含子I/D多態(tài)性分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2019，7（7）：780-782.

[4]? ? 劉紅閣.血漿RGS2蛋白、AngⅡ和AT1R對孕期婦女子癇前期發(fā)病與病情程度的影響[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2019，6（6）：1135-1137.

[5]? ? 李宏芬，牛建清，沈志霞，等.AT1R基因及CYP基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的相關性[J].山東醫(yī)藥，2008，26（26）：23-25.

[6]? ? 洪巖.Lp-PLA2與妊娠期高血壓疾病的關系及其臨床意義研究[D].吉林大學，2015.

[7]? ? 徐麗南，王子蓮，何科，等.妊娠期高血壓患者外周血中的脂代謝基因差異表達[J].中山大學學報，2011，32（4）：467-471.

[8]? ? MUETERNAL S，LEENERS B，ORTLEPP J R，et al.Materal factor Ⅴ Leiden mutation is associated with HELLP syndrome in Caucasion women[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2008，87（6）：635-642.

[9]? ? 唐琛.凝血系統(tǒng)基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾病的相關性研究[D].南昌大學，2009.

[10]? ? YAMADA N，ARINAMI T，YAMAKAWA-KOBAYASHI K，et al.The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhitor-1 gene is associated with severe preeclampsia[J].Journal of Human Genetics，2000，45（3）：138-141.

[11]? ? 何麗梅，李海川，仲偉國，等.妊娠高血壓綜合征患者MTHFR基因C677T多態(tài)性與Hcy及腎功能指標的相關性研究[J].國際檢驗醫(yī)學雜志.2021.2（2）：181-188.

（收稿日期：2022-10-12）