吳文宇，唐碧雨，吳建茹，魏芬芳，李麗敏，肖 霄

（廣東省深圳市藥物警戒和風(fēng)險管理研究院，廣東 深圳 518024）

藥物警戒活動貫穿藥品的全生命周期，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、使用、監(jiān)管等階段，上市后監(jiān)測到的電子健康數(shù)據(jù)已成為藥品監(jiān)管新模式的一個關(guān)鍵要素［1］。國外的藥品不良反應(yīng)（ADR）自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫有世界衛(wèi)生組織（WHO）個案安全性病例報告數(shù)據(jù)庫（VigiBase）、美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）、歐洲藥品管理局不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫（EudraVigilance）等［2］。本研究中分析了FAERS 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源、建設(shè)結(jié)構(gòu)、應(yīng)用及優(yōu)缺點，為我國藥物警戒相關(guān)工作提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 數(shù)據(jù)庫管理機(jī)構(gòu)

FDA藥物審評與研究中心（CDER）下設(shè)的監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室（OSE）在藥物的整個生命周期內(nèi)使用各種工具和規(guī)則來監(jiān)測和評估美國消費者所用藥物的安全性，同時負(fù)責(zé)所有上市藥品和治療性生物制品上市后的安全性監(jiān)測，每年評價FDA 安全性信息和不良事件報告系統(tǒng)（MedWatch）不良事件報告超過200 萬份。其中，藥物警戒和流行病學(xué)辦公室（OPE）的安全評估人員和衛(wèi)生官員負(fù)責(zé)檢測藥物安全信號及評估所有上市藥品和治療性生物制品的安全問題，通過各種監(jiān)測工具（不良事件報告數(shù)據(jù)庫、已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)及產(chǎn)品的臨床前、臨床的藥物知識）提供科學(xué)和臨床方面的評價，從而為上市后產(chǎn)品的安全使用提出多種監(jiān)管和溝通措施；流行病學(xué)部使用“哨點”系統(tǒng)進(jìn)行主動監(jiān)測，開展流行病學(xué)研究，并審查因上市后要求（PMRs）和上市后承諾要求（PMCs）制造商提供的藥物安全相關(guān)流行病學(xué)研究方案和研究報告。

2 FAERS 數(shù)據(jù)庫的發(fā)展

2.1 特點與適用性

美國的不良事件數(shù)據(jù)庫根據(jù)監(jiān)測模式分為2種，一種是根據(jù)企業(yè)強(qiáng)制報告（95%）和MedWatch（5%）生成的FAERS 數(shù)據(jù)庫，一種是基于主動監(jiān)測模式的分布式數(shù)據(jù)庫。

FAERS 數(shù)據(jù)庫涵蓋了美國所有上市后的藥品和治療性生物制品，涉及老人、兒童、孕婦和有其他合并疾病的患者，數(shù)據(jù)量較大且來源廣泛，包括美國以外的數(shù)據(jù)，適合發(fā)生率極低的不良事件的研究挖掘，以及突發(fā)事件發(fā)生時輔助藥物安全的研究。呂強(qiáng)等［3］利用FAERS 數(shù)據(jù)庫分析磷酸氯喹的安全性，結(jié)果表明，臨床長期使用磷酸氯喹可致嚴(yán)重ADR，應(yīng)謹(jǐn)慎用于有心臟和神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者，著重關(guān)注磷酸氯喹用法用量及其心臟毒性。朱正怡等［4］利用FAERS 數(shù)據(jù)庫分析托珠單抗的不良事件，結(jié)果表明，托珠單抗常見報告為藥物無效、藥物不耐受、疼痛、疲勞、皮疹等，臨床應(yīng)用時應(yīng)重點關(guān)注肺纖維化、間質(zhì)性肺疾病、胰腺毒性、脫髓鞘病變等藥品說明書未提及的ADR。但FAERS 數(shù)據(jù)庫不適用于發(fā)生率較高的不良事件的挖掘研究，也不能排除原有疾病及其惡化對不良事件的影響。同時，由于其數(shù)據(jù)來源的特殊性，也無法計算發(fā)生率，無法進(jìn)行同一類藥物間藥效及ADR嚴(yán)重程度的比較等。

2.2 發(fā)展歷程

FAERS 數(shù)據(jù)庫的發(fā)展歷經(jīng)2 個階段。第一階段，稱作Adverse Event Reporting System（AERS），包括1968 年至2012 年第3 季度的數(shù)據(jù)。20 世紀(jì)60 年代“反應(yīng)?！笔录?，許多國家引入了藥物警戒（phamacovigilance）系統(tǒng)對上市后藥品進(jìn)行監(jiān)測。FDA 藥物不良事件報告系統(tǒng)（AERS）數(shù)據(jù)庫主要用于發(fā)現(xiàn)在臨床試驗階段由于出現(xiàn)頻次低而未被識別的罕見嚴(yán)重不良事件，或新的不良事件，即安全性信號［5］。第二階段，更名為FAERS，并于2012 年9 月10 日起開始運行。FAERS 是FDA 用于發(fā)現(xiàn)上市后產(chǎn)品相關(guān)的新安全問題等的工具，如發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品潛在安全問題，則使用其他大型數(shù)據(jù)庫（如“哨點”系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫）進(jìn)行進(jìn)一步評估。

3 FAERS 數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用

3.1 數(shù)據(jù)庫在線查詢方法

FAERS公眾數(shù)據(jù)面板（FAERS Public Dashboard）是一種基于網(wǎng)絡(luò)的高度交互式的工具，允許以用戶友好的方式查詢FAERS 的數(shù)據(jù)，并以可視化的形式呈現(xiàn)，亦可下載。該工具的目的是擴(kuò)大公眾對FAERS 數(shù)據(jù)的訪問，以搜索與制藥行業(yè)、醫(yī)療保健提供者和消費者向FDA報告的人類不良事件相關(guān)的信息。公眾數(shù)據(jù)面板的檢索結(jié)果包括懷疑藥物、合并用藥、不良事件名稱、不良事件是否嚴(yán)重、患者年齡和性別、報告來源6個字段，但藥物用量、患者病史和不良事件描述字段無法獲取［6］。獲取的檢索結(jié)果可按報告類別、上報人、上報地區(qū)、報告是否嚴(yán)重、年齡分組和性別分別進(jìn)行可視化展示。

此外，檢索頁面還可按產(chǎn)品名稱（通用名、商品名和品牌名）和不良事件名稱檢索，每種檢索方式最多可添加5 個檢索條件，可按FDA 報告接收年份、所選不良事件名稱、產(chǎn)品名稱（通用名、商品名和品牌名）、年齡分組、性別、上報人分類。在“Listing of Cases”中可根據(jù)左側(cè)字段對檢索結(jié)果進(jìn)行篩選預(yù)覽或?qū)С觯诰€預(yù)覽檢索或?qū)С鰯?shù)據(jù)量均不可超出100 000 條，否則不可預(yù)覽或?qū)С觥?/p>

公眾數(shù)據(jù)面板向社會開放FAERS 數(shù)據(jù)，在推動藥物警戒工作發(fā)展和相關(guān)概念普及公眾的同時，也對患者的依從性產(chǎn)生了影響。開放的不良事件數(shù)據(jù)可能會導(dǎo)致概率忽略現(xiàn)象發(fā)生，即一個人關(guān)注結(jié)果的嚴(yán)重性而不是結(jié)果的可能性，在看到嚴(yán)重不良事件和死亡報告后，患者可能會決定不服藥，或嘗試用非藥物治療或草藥和膳食補(bǔ)充劑來替代藥物［6］，對醫(yī)護(hù)人員的患者教育工作提出了挑戰(zhàn)。

3.2 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、使用和常用風(fēng)險信號檢測方法

FAERS 數(shù)據(jù)庫為季度數(shù)據(jù)壓縮文件，其中包括季度數(shù)據(jù)和說明文件，數(shù)據(jù)格式分為純文本格式（XML）和美國信息交換標(biāo)準(zhǔn)代碼（ASCII）編碼的文本格式，每種格式均分成7 個.txt 文件，分別是患者的人口統(tǒng)計學(xué)信息及管理信息（DEMOyyQq，其中，“yy”為年份，“Q”為季度英文單詞的首字母Q，“q”為該年第幾個季度，如DEMO19Q3），藥品/ 生物制品信息（DRUGyyQq），不良事件/ 用藥錯誤信息［REACyyQq，國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）編碼］，不良事件轉(zhuǎn)歸（OUTCyyQq），報告來源（RPSRyyQq），藥品/ 生物制品開始使用和結(jié)束使用時間（THERyyQq），藥品/生物制品的適應(yīng)證（可理解為原患疾病，INDIyyQq/MedDRA 編碼）。

FAERS 季度數(shù)據(jù)的完整應(yīng)用包括數(shù)據(jù)清洗和風(fēng)險信號檢測兩部分。數(shù)據(jù)清洗需使用關(guān)系型數(shù)據(jù)庫和標(biāo)準(zhǔn)化工具，具體步驟：1）應(yīng)用關(guān)系型數(shù)據(jù)庫（如MySQL）和藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化工具M(jìn)edEx［7］對數(shù)據(jù)進(jìn)行置重和標(biāo)準(zhǔn)化，將所有季度的人口統(tǒng)計學(xué)信息及管理信息（即所有季度的DEMO）文件合并后根據(jù)文件中字段CaseID和CaseVersion置重，即提取每個案例的最新信息作為待處理數(shù)據(jù)；2）根據(jù)字段PrimaryID和藥品/生物制品信息（即DRUG）文件映射，映射完畢后用MedEx進(jìn)行藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化（因為有部分季度數(shù)據(jù)是公眾通過MedWatch上報的，藥品名稱不規(guī)范），用標(biāo)準(zhǔn)化后得到的數(shù)據(jù)和其他5 個文件通過PrimaryID 映射；3）應(yīng)用關(guān)系型數(shù)據(jù)庫和MedDRA 對第一步獲得數(shù)據(jù)的原患疾病和不良事件/用藥錯誤信息進(jìn)行漢化，根據(jù)MedDRA 最新中文版本和英文版本編碼將不良反應(yīng)術(shù)語漢化，即可設(shè)定檢索條件，檢索研究目標(biāo)有關(guān)數(shù)據(jù)，如需進(jìn)一步提取更高級別的術(shù)語，可用MedDRA桌面瀏覽器選擇性導(dǎo)出數(shù)據(jù)。

FAERS 常用的風(fēng)險信號檢測方法為多項伽馬-泊松分布縮減算法（MGPS）［8-9］。該算法基于比例失衡測量法四格表（表1），核心是對經(jīng)驗貝葉斯幾何均數(shù)（EBGM）進(jìn)行計算，計算公式為EBGM=a（a+b+c+d）/（a+b）（a+c）。MGPS 假設(shè)EBGM的期望值（E）中存在5 個服從伽嗎分布的超參數(shù)。故算出目標(biāo)藥品-不良事件組合的EBGM值后，需進(jìn)一步計算得到5 個超參數(shù)的極大似然估計，進(jìn)而算出EBGM的先驗分布值。根據(jù)貝葉斯統(tǒng)計原理，綜合樣本中藥品-不良事件組合的信息與先驗分布信息，對EBGM進(jìn)行進(jìn)一步校正，獲得EBGM的最終值，當(dāng)EB05（EBGM的95%置信區(qū)間下限）≥2時，提示ADR信號［8］。MGPS屬貝葉斯類算法，能在小數(shù)值的情況下進(jìn)行ADR 信號挖掘，可對年齡、性別等人群特征混雜因素進(jìn)行單一分層處理，但無法同時對多個人群特征因素進(jìn)行分層管理，易產(chǎn)生“信號泄露”的現(xiàn)象［8］。

表1 藥品-事件比例失衡測量法四格表Tab.1 Drug-events fourfold table by proportional imbalance method

4 啟示

4.1 強(qiáng)化藥品上市許可持有人（MAH）藥物警戒主體責(zé)任

2019 年新修訂的《藥品管理法》制定了MAH 上報疑似ADR的法律責(zé)任，2021年發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》更詳細(xì)地規(guī)定了MAH 進(jìn)行藥物警戒活動所需的人機(jī)料法環(huán)因素和相關(guān)風(fēng)險評估控制措施。從數(shù)據(jù)來源看，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫中不良事件報告的來源主要為藥品生產(chǎn)企業(yè)，極大地體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品不良事件監(jiān)測中的主體責(zé)任。由于我國大多數(shù)企業(yè)的藥物警戒體系建設(shè)還處于初級階段，所報告的ADR存在專業(yè)術(shù)語不規(guī)范、信息缺失、數(shù)據(jù)的可溯源性差等問題［10］。以2020 年FAERS 上報數(shù)據(jù)為例，共收到221.8 萬份報告，其中MAH上報數(shù)據(jù)占96.46%，醫(yī)療保健人員和消費者上報數(shù)據(jù)占3.54%。我國2020 年全國ADR 監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到ADR 報告167.6 萬份，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)來源占85.4%，經(jīng)營企業(yè)來源占10.6%，MAH 來源占3.9%，個人及其他來源占0.1%。與《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告（2018 年第66 號）》中MAH 不良反應(yīng)報告主體責(zé)任不符。因此，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快強(qiáng)化企業(yè)藥品安全的主體責(zé)任，提高企業(yè)不良事件報告數(shù)量和質(zhì)量。

建議：1）可結(jié)合國家藥物警戒相關(guān)文件和法律責(zé)任，提高企業(yè)參與培訓(xùn)的人數(shù)及培訓(xùn)內(nèi)容的深度，使藥物警戒不再是掌握在少數(shù)人手里的“冷知識”；2）增加對企業(yè)藥物警戒相關(guān)活動的飛行檢查頻率，以督促企業(yè)完善自身的基本藥物警戒體系，為藥物警戒工作的開展奠定基礎(chǔ)；3）根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)研究和專家建議，結(jié)合企業(yè)自身的品種生產(chǎn)、銷售情況，科學(xué)、合理制訂不良事件上報指標(biāo)及風(fēng)險控制措施，每年定期組織專家進(jìn)行評價，根據(jù)評價結(jié)果開展后續(xù)培訓(xùn)。

4.2 強(qiáng)化藥店藥物警戒相關(guān)能力

隨著社會經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步和人民群眾對健康要求的提高，連鎖藥店和單體藥店急劇增多。以深圳市為例，截至2021 年，連鎖/ 單體藥店已達(dá)6 798 家。隨著自我藥療的迅速發(fā)展，藥店從業(yè)人員成為居民自我藥療的引導(dǎo)者。李迎春等［11］的一項問卷調(diào)查分析結(jié)果顯示，93.67%的零售藥店配備了1～2 名執(zhí)業(yè)藥師，藥店從業(yè)人員的學(xué)歷以大學(xué)?？茷橹鳎?6.59%），專業(yè)知識相對薄弱，非常了解藥學(xué)專業(yè)知識的僅占30%。連鎖藥店作為營利性機(jī)構(gòu)，其藥物警戒工作多僅涉及不良事件上報，據(jù)2020 年ADR 監(jiān)測年度報告數(shù)據(jù)顯示，MAH 和經(jīng)營企業(yè)不良事件上報僅占14.5%。

建議：1）提高藥店從業(yè)人員準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，將藥械不良事件上報作為考核標(biāo)準(zhǔn)，定期組織藥物警戒培訓(xùn)；2）提高藥物警戒在執(zhí)業(yè)藥師年度繼續(xù)教育工作內(nèi)容中的占比；3）政府可給予藥店扶持，促進(jìn)藥店開展社區(qū)宣傳工作，激勵藥店積極收集自我藥療人群不良事件。

4.3 開展公眾不良事件上報工作

我國每年的ADR 監(jiān)測年度報告中個人上報僅占小部分，可能與公眾對藥物安全缺乏正確認(rèn)知和我國目前尚未建立成熟的公眾上報平臺有關(guān)。魏芬芳等［12］對公眾藥品安全認(rèn)知度和滿意度的現(xiàn)狀調(diào)查表明，被調(diào)查者對藥品安全知識的認(rèn)知程度存在差異，青少年和老年人藥品安全認(rèn)知不足，多數(shù)被調(diào)查者對藥品質(zhì)量問題的投訴渠道和程序及對藥品監(jiān)管和違法處罰方面的知識缺乏，對ADR缺乏正確認(rèn)知，尚需加強(qiáng)相關(guān)宣傳和教育。目前，我國藥物不良事件系統(tǒng)權(quán)限僅對MAH、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)開放，暫未對消費者開放。作為藥品使用環(huán)節(jié)的主體，公眾報告的重要性不容忽視［13］。但開展公眾報告的前提是公眾對藥物安全和不良事件報告有一定的基礎(chǔ)認(rèn)知，且有簡便操作的端口填寫、上傳報告。

建議：1）增設(shè)公眾直接報告端口，擴(kuò)大不良事件報告收集來源，提高全民安全用藥意識。各級ADR 監(jiān)測機(jī)構(gòu)從戰(zhàn)略層面到實施層面、從概念到行為、從面到點地向公眾普及藥物安全、藥品不良事件上報知識等，提高全民安全用藥素養(yǎng)；將國家藥品不良事件數(shù)據(jù)去掉身份信息等敏感數(shù)據(jù)后逐步向公眾開放，以真實數(shù)據(jù)幫助公眾提高對藥物的認(rèn)識能力。2）開發(fā)公眾上報端口?？芍苯优c中國藥品電子監(jiān)管碼相連，掃碼自動錄入藥品批號、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)廠家等信息，只需上報人填寫藥品使用時間/劑量、不良事件發(fā)生時間、具體表現(xiàn)及就診信息，后臺自動生成結(jié)構(gòu)化表格上傳對應(yīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)部門或藥店，由專業(yè)人員將相關(guān)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化后再上傳，并根據(jù)不良事件內(nèi)容進(jìn)行回訪，既可保障患者的健康，又可提高上報人的積極性，促進(jìn)醫(yī)患溝通。