李 貝,祖逸崢,馬少寒,李茹月,田志榮,張瑞琪,哈春芳,3

目前,卵巢癌(OC)是全球第三大常見的婦科惡性腫瘤,致死率排在婦科惡性腫瘤第一位[1-2]。盡管手術(shù)技巧、化療藥物及靶向藥物在最近幾十年有了巨大的進步,但OC患者的存活率并沒有得到顯著提高,5年總生存率僅為29%[3],原因是缺乏顯著的臨床指標和有效的篩查策略,在其早期很難發(fā)現(xiàn),大約75%的患者在晚期被檢測到,近70%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4]。手術(shù)后殘余腫瘤病變的大小,即手術(shù)滿意度,是影響OC預(yù)后的獨立危險因素。無論國際婦產(chǎn)科科學(xué)聯(lián)合會(FIGO)分期如何,OC患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險可以通過完全去除腫瘤病灶降低50%～60%[5]。因此,術(shù)前尋找令人滿意和經(jīng)濟的實驗室指標,以預(yù)測初次腫瘤細胞減滅手術(shù)滿意程度,對于個體化診斷和治療計劃至關(guān)重要。本研究旨在通過驗證術(shù)前外周血炎癥指標聯(lián)合糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)預(yù)測滿意腫瘤細胞減滅術(shù)(ODS)的效能,以期為臨床實踐中決定是否可行初次腫瘤細胞減滅術(shù)(PDS)提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2016年1月至2021年12月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院行PDS治療的晚期上皮性卵巢癌(AEOC)患者為研究對象。查閱患者手術(shù)記錄,根據(jù)手術(shù)滿意程度分為滿意組與不滿意組,共納入患者144例?；颊咂骄挲g為(55.60±10.37)歲;其中,絕經(jīng)105例,未絕經(jīng)39例;漿液性癌121例,非漿液性癌23例;中-高分化32例,低分化112例;Ⅲ期132例,Ⅳ期12例。

1.1.1 納入標準:①患者經(jīng)術(shù)后臨床病理確診為卵巢上皮性癌;②患者PDS均由資深的婦瘤科醫(yī)師完成;③患者手術(shù)記錄完善,包括詳細記錄腫瘤病灶范圍及術(shù)后殘留腫瘤病灶大小;④患者術(shù)前各項外周血清學(xué)指標完善;⑤患者一般資料完善。

1.1.2 排除標準:①患者術(shù)后臨床病理提示非卵巢原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移性癌;②患者合并其他惡性腫瘤疾病;③患者合并血液病、嚴重肝腎損害、妊娠及急慢性感染等;④患者術(shù)前進行輔助化療及靶向治療;⑤患者臨床資料不全。

1.2 分組標準:由2名婦瘤科主任醫(yī)師通過查閱患者手術(shù)記錄及相關(guān)影像學(xué)檢查并結(jié)合滿意減瘤的標準來評估手術(shù)結(jié)局,將納入病例分為2組,即滿意組(R0+R1),不滿意組(R2),手術(shù)結(jié)局是否符合滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的評價標準是根據(jù)2021年由中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會制定的《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南》(2021年版)[6]中的標準劃定的,滿意減瘤術(shù)中包括R0即術(shù)后無肉眼殘留病灶,R1即術(shù)后單一殘留病灶最大直徑≤ 1 cm;不滿意減瘤術(shù)為R2,即術(shù)后單一殘留病灶最大直徑>1 cm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件,對不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)M(Q1,Q3)表示,使用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney U)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、CA125及HE4水平差異的比較:不滿意組術(shù)前NLR、MLR、PLR、CA125、HE4水平均高于滿意組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者術(shù)前血清學(xué)指標水平差異的比較[M(Q1,Q3)]

2.2 術(shù)前NLR、MLR、PLR、CA125及HE4單一預(yù)測晚期上皮性卵巢癌不滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的效能:以滿意組為參照組,術(shù)前外周血NLR、MLR、PLR及CA125、HE4單一預(yù)測不滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的ROC曲線下面積分別為0.687(95%CI:0.605～0.762)、0.681(95%CI:0.598～0.756)、0.719(95%CI:0.638～0.790)、0.849(95%CI:0.780～0.903)、0.794(95%CI:0.718～0.857),其中以CA125預(yù)測SODS的AUC最大,見表2。

表2 術(shù)前外周血NLR、MLR、PLR、CA125及HE4預(yù)測AEOC患者不滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的效能分析

2.3 術(shù)前PLR、CA125及HE4兩兩聯(lián)合預(yù)測AEOC患者ODS的效能分析:以AUC>0.7有較好的診斷價值,故排除NLR、MLR,納入PLR、CA125、HE4等3項指標進行兩兩聯(lián)合預(yù)測。PLR>262.11、CA125>748.40 U/mol、HE4>264.70 pmol/L,三者兩兩聯(lián)合后,預(yù)測AEOC患者ODS的敏感性均不同程度下降,但是特異性均有不同程度的增加,其中PLR>262.11聯(lián)合CA125>748.40 U/mol預(yù)測AEOC患者ODS的特異性最高,達94.06%,見表3。

3 討論

AEOC因在女性惡性腫瘤中病死率和復(fù)發(fā)率位于第一而備受關(guān)注[7]。由于在早期卵巢癌難發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)患者病情進展到晚期才會被發(fā)現(xiàn),腫瘤已經(jīng)廣泛擴散到盆腹腔中,侵犯各個臟器,預(yù)后極差,這對全世界婦女的身心健康構(gòu)成了嚴重威脅[8-9]。手術(shù)滿意度是影響OC患者生存期的關(guān)鍵因素。滿意的PDS可明顯提高晚期OC患者的生存時間。因此,根據(jù)患者術(shù)前狀況,尋找合適的預(yù)測指標判斷是否能夠完成滿意的PDS,以此來制訂個體化的診斷和治療計劃至關(guān)重要。

目前,CA125已成為上皮性卵巢癌篩查中應(yīng)用最為廣泛的腫瘤標志物之一,但其特異性差[10],而HE4是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物,已被廣泛用于診斷、鑒別卵巢良惡性腫瘤及判斷腫瘤預(yù)后等方面。與癌旁組織和正常組織相比,HE4在OC組織的表達水平顯著升高,且具有良好的敏感性和特異性[11];但CA125、HE4對于AEOC患者手術(shù)結(jié)局的預(yù)測的特異性欠佳。因此,尋找AEOC患者初次減瘤術(shù)滿意程度的新預(yù)測方法成為目前臨床研究的熱點。

炎癥被認為是惡性腫瘤的另一種特有表現(xiàn)[12],國內(nèi)外研究均表明,炎癥的存在與惡性腫瘤發(fā)生及預(yù)后有一定的聯(lián)系,炎性環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖,促使腫瘤新生血管生成,加快腫瘤細胞免疫逃逸,促使腫瘤細胞的侵襲和遷移[13-14]。全身機體的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致OC患者的免疫力下降,外周血淋巴細胞的數(shù)量減少的同時也會使中性粒細胞和單核細胞相應(yīng)地增多[15],而血小板在炎癥的進展中也起著一定的作用,正常的白細胞生物學(xué)功能和炎癥信號通路會受到其干擾,還可能通過血管生成促進原發(fā)腫瘤細胞增殖生長,促進腫瘤轉(zhuǎn)移和疾病進展[16-17]。NLR、MLR、PLR作為機體炎癥反應(yīng)最直接的指標,被認作是潛在的腫瘤標志物。但NLR、MLR、PLR用于預(yù)測AEOC患者手術(shù)結(jié)局預(yù)測的報道甚少。故本研究探討了外周血炎癥指標聯(lián)合CA125、HE4用于AEOC患者PDS預(yù)測的價值。

本研究中,不滿意組NLR、MLR、PLR、CA125及HE4水平明顯高于滿意組,提示NLR、MLR、PLR有可能作為除常規(guī)腫瘤標志物CA125和HE4以外區(qū)分AEOC手術(shù)滿意程度的輔助檢驗指標。在外周血炎癥指標單一預(yù)測ODS中,PLR的AUC和特異性均最高,分別為0.719、76.24%,顯著高于其他血清學(xué)炎癥指標,可能因為腫瘤細胞分泌的促血小板生成因子發(fā)揮促血小板生成素作用,致使血小板生成增加;同時腫瘤細胞合成并分泌多種炎癥因子,誘導(dǎo)促血小板生成素的分泌,進一步促進血小板的生成[18];而全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致OC患者的機體免疫力下降,外周血淋巴細胞數(shù)目降低[15],因此會引起PLR水平升高。唐英等人[19]也發(fā)現(xiàn)高水平的PLR預(yù)示著血小板依賴性促腫瘤炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)地位,提示卵巢癌細胞較為活躍,病情嚴重,完成滿意減瘤術(shù)可能性小,預(yù)后較差。在腫瘤標志物單一預(yù)測ODS中,CA125作為目前上皮性卵巢癌篩查中應(yīng)用最為廣泛的腫瘤標志物之一,其AUC和特異性高于HE4,分別為0.849、73.27%。本研究中血清CA125預(yù)測ODS的Cut-off值為748.40 U/mol較Braicu等人[20]預(yù)測的界值500 U/mL高,可能是因為本研究納入的研究對象均為晚期(Ⅲ～IV期)卵巢癌患者,隨著卵巢癌疾病的進展,血清CA125濃度會不斷提高,提示著患者的疾病預(yù)后更差。

為提高血清學(xué)指標預(yù)測價值,本研究進一步驗證CA125>748.40 U/mol、HE4>264.70 pmol/L、PLR>262.11三者兩兩聯(lián)合預(yù)測ODS的效能。各指標兩兩聯(lián)合后預(yù)測的特異性均有不同程度增加,而CA125>748.40 U/mol聯(lián)合HE4>264.70 pmol/L的敏感性最高為76.74%,說明其漏診率低,但其特異性較其余兩組低,存在一定的誤診率。而PLR>262.11聯(lián)合CA125>748.40 U/mol的特異性最高,達到94.06%,提示PLR與CA125兩者聯(lián)合可以顯著降低ODS預(yù)測的誤診率。術(shù)前血清學(xué)指標對于預(yù)測ODS的重要性日趨顯著,但其無法定位腫瘤病灶的確切位置,這也是血清學(xué)指標的局限性,而CT、MRI等影像學(xué)檢查可彌補這一缺陷,可清楚地顯示腫瘤大小、部位及遠處轉(zhuǎn)移等情況,后續(xù)可結(jié)合影像學(xué)檢查對此進一步研究。

綜上所述,術(shù)前外周血PLR>262.11聯(lián)合CA125>748.40 U/mol對預(yù)測AEOC患者PDS滿意程度具有較高的特異性。但由于這項研究是一項回顧性的單中心研究,樣本量少,容易出現(xiàn)偏差,影響研究結(jié)果的準確性,因此需要通過多中心合作和前瞻性大樣本研究進一步驗證這一結(jié)論。此外,PLR是炎癥指標,易受其他感染因素的影響,因此在應(yīng)用過程中對納入病例的篩選需要更加嚴格。