周雪峰,高冬蘊(yùn),耿煒

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer ,NSCLC)是臨床常見的惡性腫瘤,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),肺癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第2,占惡性腫瘤總發(fā)病率的11.4%,而肺癌患者中85%以上為NSCLC,由于NSCLC早期癥狀并不明顯,相當(dāng)一部分患者確診時(shí)已至中晚期,失去最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1]。目前對(duì)于晚期NSCLC患者以放化療、靶向及免疫治療等方法為主,免疫治療是通過促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞,刺激自身免疫系統(tǒng),從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[2]。

程序性死亡受體1(PD-1)是由268個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白,是免疫細(xì)胞的共抑制分子,是T細(xì)胞常見的免疫檢查點(diǎn)[3]。PD-1抑制劑可通過激活PTEN抑癌基因而產(chǎn)生抗腫瘤作用。帕博利珠單抗是PD-1抑制劑的代表藥物,是首批同時(shí)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC的PD-1抑制劑[4]。本研究探討帕博利珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC中的應(yīng)用效果及對(duì)生存期的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月在東臺(tái)市人民醫(yī)院治療的晚期NSCLC患者120例,納入標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理組織學(xué)確診為NSCLC;②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期;③卡氏評(píng)分(KPS)≥60分;④表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突變陰性;⑤年齡≥18歲;⑥患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有其他惡性腫瘤者;②合并有肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、心臟病等其他嚴(yán)重疾病;③有肺纖維化、間質(zhì)性肺炎等所致的肺功能受損;④對(duì)藥物不耐受。詳細(xì)告知患者治療方案后,遵從患者選擇,常規(guī)化療組為對(duì)照組,接受PD-1抑制劑治療的為觀察組,觀察組和對(duì)照組各60例,臨床一般資料比較見表1,兩組性別、年齡、卡氏評(píng)分、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、臨床分期之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 觀察組和對(duì)照組臨床一般資料比較

1.2 治療及隨訪方法 對(duì)照組給予常規(guī)化療,靜脈滴注紫杉醇(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)135 mg/m2,第1天;靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司)45 mg/m2,第1～3天;化療開始前靜脈注射地塞米松、昂丹司瓊減輕不良反應(yīng),化療期間常規(guī)水化,3周為1個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療,靜脈滴注帕博利珠單抗2 mg/kg,每3周1次。

所有患者均至少治療3個(gè)療程。每個(gè)療程開始前和結(jié)束時(shí)均常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。對(duì)結(jié)果異常者進(jìn)行對(duì)癥治療,使其達(dá)標(biāo)后再開始下一療程。觀察患者化療不良反應(yīng),隨訪終點(diǎn)為患者死亡。

近期療效采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)[5],其中完全緩解(CR)為病灶消失,且維持1個(gè)月以上,部分緩解(PR)為病灶長(zhǎng)徑總和縮小超過30%及以上,病情穩(wěn)定(SD)為病灶長(zhǎng)徑總和縮小不超過30%或增大不超過20%,疾病進(jìn)展(PD)為病灶長(zhǎng)徑總和增大超過20%及以上,或出現(xiàn)新病灶。其中客觀緩解率(ORR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3 檢查方法 于化療前、化療1個(gè)月后抽取患者外周空腹靜脈血標(biāo)本4 ml,離心處理取血清,轉(zhuǎn)速3 000 r/min、時(shí)長(zhǎng)10 min,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125、Cyfra21-1、CEA和CA199,試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司,化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(E601)購(gòu)自瑞士羅氏公司。另取一份血標(biāo)本,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群,檢測(cè)儀器流式細(xì)胞儀(CytoFLEX)購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 觀察組和對(duì)照組化療后血清CA125、Cyfra21-1、CEA和CA199較化療前降低(P<0.05);觀察組化療后血清CA125、Cyfra21-1、CEA和CA199低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 觀察組和對(duì)照組化療后CD3+、CD4+和CD8+比例均較化療前降低(P<0.05);觀察組化療后CD3+、CD4+和CD8+比例均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對(duì)照組血清T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.4 兩組近期療效比較 觀察組ORR高于對(duì)照組(P<0.05);觀察組和對(duì)照組DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 觀察組和對(duì)照組近期療效比較 [例(%)]

2.5 兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間比較 隨訪截至2022年12月,觀察組中位無進(jìn)展生存時(shí)間(95%CI:10.60～13.40)長(zhǎng)于對(duì)照組的(95%CI:7.90～10.10),差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.593,P=0.001),見圖1。

圖1 觀察組和對(duì)照組無進(jìn)展生存時(shí)間曲線

3 討論

紫杉醇聯(lián)合順鉑方案是目前臨床治療NSCLC的一線化療方案,其中紫杉醇屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,可促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制解聚而阻止腫瘤細(xì)胞增殖。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物,可抑制腫瘤DNA合成、修復(fù)而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。兩種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可起到協(xié)同增效作用[6]。但仍有部分患者療效欠佳,且該化療方案引起的毒副反應(yīng)嚴(yán)重,會(huì)對(duì)患者的免疫功能造成嚴(yán)重的打擊,導(dǎo)致患者的預(yù)后較差[7]。

免疫治療2013年逐步應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療,晚期NSCLC的臨床治療也開始進(jìn)入免疫時(shí)代。免疫療法是借助機(jī)體自身免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。帕博利珠單抗是目前臨床治療NSCLC的常用免疫藥物,王立民等[9]研究發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗聯(lián)合化療在晚期NSCLC治療中的療效更好,與單純采用紫杉醇-順鉑化療方案相比,采用帕博利珠單抗輔助治療時(shí)可延長(zhǎng)患者生命,提高其生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;采用帕博利珠單抗輔助治療者中位無進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于單用化療者。這一結(jié)果提示,PD-1抑制劑聯(lián)合化療在NSCLC中有較好的治療效果,有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)。這是由于PD-1是CD28/CTLA4家族中T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子成員,存在于成熟T細(xì)胞,其配體PD-L1存在于腫瘤細(xì)胞。PD-1與PD-L1結(jié)合后可增強(qiáng)患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的殺傷能力,從而增強(qiáng)自身抗腫瘤能力,阻止病情進(jìn)展,延長(zhǎng)生存時(shí)間[10]。本研究中兩組患者的DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本研究樣本量較少引起的偏倚有關(guān),今后應(yīng)積累大樣本研究進(jìn)一步探討采用帕博利珠單抗輔助治療是否能提高臨床療效。

血清腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤患者體內(nèi)升高,因此臨床上常將其作為惡性腫瘤診斷和病情評(píng)估的輔助指標(biāo)[11]。CA125是一種黏蛋白樣糖蛋白,在卵巢癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤患者體內(nèi)升高[12]。Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白的可溶性片段,在肺癌中具有特異性的診斷價(jià)值[13]。CEA是一種腫瘤相關(guān)抗原,在消化道惡性腫瘤、肺癌、卵巢癌患者體內(nèi)升高[14]。CA199是一種糖類抗原,在肝膽惡性腫瘤、胃癌、腸癌、肝癌、肺癌患者體內(nèi)可能升高[15]。本研究發(fā)現(xiàn),采用帕博利珠單抗輔助治療者化療后血清CA125、Cyfra21-1、CEA、CA19-9低于單用化療者。這一結(jié)果提示,PD-1抑制劑聯(lián)合化療在NSCLC中有較好的治療效果,可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性,阻止病程進(jìn)展。

NSCLC患者自身免疫功能不僅會(huì)影響其對(duì)化療的耐受性和依從性,還會(huì)影響機(jī)體自身抗腫瘤能力,引起腫瘤逃逸而致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。NSCLC患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可引起免疫紊亂,化療藥物的毒副作用會(huì)抑制患者CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖,導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞殺傷功能降低[16]。本研究發(fā)現(xiàn),采用帕博利珠單抗輔助治療者化療后CD3+、CD4+和CD8+高于單用化療者。這一結(jié)果提示,PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌可增強(qiáng)患者免疫功能,提高患者自身抗腫瘤能力,防止發(fā)生腫瘤免疫逃逸。這是其延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的重要機(jī)制之一。

綜上所述,PD-1抑制劑聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中有較好的治療效果,可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,對(duì)患者免疫功能影響小,可提高近期化療效果,改善患者預(yù)后。