韓傳軍,黃劍輝,陳佳

原發(fā)性肝癌起病隱匿,且進(jìn)展迅速、惡性程度高,目前其已成為我國第二高發(fā)惡性腫瘤,外科手術(shù)雖是臨床治療原發(fā)性肝癌的首選方法,但因原發(fā)性肝癌早期無明顯癥狀,多數(shù)患者確診時處于晚期,已錯失手術(shù)治療的最佳時期[1-2]。介入治療是晚期原發(fā)性肝癌患者另一選擇,經(jīng)肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)通過對腫瘤供血動脈進(jìn)行化療栓塞,阻礙腫瘤營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng),使病灶組織缺血缺氧、最終壞死,具有精準(zhǔn)度高、創(chuàng)傷輕等優(yōu)勢,TACE現(xiàn)已成為治療晚期原發(fā)性肝癌的常見手段[3-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)[5],TACE治療后,腫瘤組織仍處于缺氧狀態(tài),一定程度上增加腫瘤刺激因子、腫瘤細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)一步促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖,出現(xiàn)代償性側(cè)支循環(huán)后,不利于患者遠(yuǎn)期預(yù)后增加腫瘤病灶組織復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險。多學(xué)科診療惡性腫瘤逐漸受到人們關(guān)注,TACE聯(lián)合靶向藥物是治療晚期原發(fā)性肝癌患者更為理想的方法[6]。本研究旨在研究TACE聯(lián)合靶向藥物治療對晚期原發(fā)性肝癌患者生存期及相關(guān)臨床并發(fā)癥的影響,以期為臨床選擇最佳治療方案提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年4月至2021年4月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院和麗水市中心醫(yī)院收治的80例晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料,按照治療方法將其分為研究組和對照組,研究組男27例、女13例,年齡38～75歲、平均年齡(53.44±6.80)歲,對照組:男28例、女12例,年齡43～75歲、平均年齡(53.26±6.52)歲,兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017》[7]中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)影像學(xué)確診;②臨床分期參考巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)[8],本次研究納入C期原發(fā)性肝癌患者,預(yù)計生存期>3個月;③神志清晰且依從性良好;④患者均簽署關(guān)于本研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在TACE禁忌或?qū)Ρ狙芯炕熕幬镞^敏;②入組前曾接受過放射治療、介入治療等抗腫瘤治療;③合并其他惡性腫瘤、凝血功能障礙、免疫功能異常;④合并阿爾茨海默癥、抑郁癥、躁狂癥等精神類疾病。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院和麗水市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

入組患者均接受TACE治療:行MRI和CT增強(qiáng)掃描后常規(guī)麻醉,采用Seldinger技術(shù)由股動脈經(jīng)皮穿刺,將5F導(dǎo)管插至肝動脈后行造影檢查,明確腫瘤供血動脈后經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物:表柔比星粉劑30 mg(海正輝瑞制藥有限公司,10 mg/支,批號:20171226)、吉西他濱粉劑1 000 mg/m2(江蘇恒瑞制藥股份有限公司,200 mg/支,批號:20171123),選擇超液態(tài)碘化油作為栓塞劑,以造影時未出現(xiàn)腫瘤顯影為終止栓塞的標(biāo)準(zhǔn);術(shù)后給予常規(guī)抗炎、保肝治療。研究組在此基礎(chǔ)上接受靶向藥物治療:術(shù)后第1天開始餐后口服侖伐替尼(德國拜耳制藥公司,批號:20171202),12 mg,每日1次;索拉菲尼(德國拜耳制藥公司,批號:20171120),200 mg,每日1次,連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效:參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[9]:完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展,客觀緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%;②肝功能指標(biāo):分別于治療前、治療后采用BS-430型全自動生化分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測入組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、甲胎蛋白異質(zhì)體(alpha-fetoprotein isoplast,AFP-L3)水平;③免疫功能指標(biāo):分別于治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測入組患者者T細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+),并計算CD4+/CD8+,試驗所用試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司;④記錄治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況:包括皮疹、蛋白尿、發(fā)熱、高血壓,惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng);⑤隨訪2年,比較兩組生存情況。死亡患者相關(guān)數(shù)據(jù)記錄截至最后一次隨訪。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組客觀緩解率、疾病控制率分別為45.00%(18/40)、80.00%(32/40),均高于對照組22.50%(9/40)、57.50%(23/40),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 對照組和研究組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后,兩組ALT、AST、LDH、AFP-L3水平較治療前均降低,且研究組上述指標(biāo)水平均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 對照組和研究組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+水平均升高,CD8+水平降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),研究組上述指標(biāo)與對照組相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 對照組和研究組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組臨床并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療期間,兩組均出現(xiàn)不同程度皮疹、蛋白尿、發(fā)熱、高血壓,惡心嘔吐等不良反應(yīng),但總發(fā)生率(32.50%vs.50.00%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 對照組和研究組臨床并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.5 隨訪結(jié)果 所有患者均獲得隨訪,截至隨訪結(jié)束,研究組死亡12例,累積生存率為70.00%(28/40),對照組死亡22例,累積生存率為45.00%(18/40),兩組累積生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-RankP=0.024)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,早期無明顯癥狀,當(dāng)表現(xiàn)出肝區(qū)疼痛、乏力消瘦、食欲減退等全身癥狀時多已處于中晚期,此時往往已錯失最佳治療時機(jī)[10-11]。TACE是晚期原發(fā)性肝癌的主要治療方法,盡管TACE近期療效顯著,但遠(yuǎn)期仍不可避免出現(xiàn)栓塞血管側(cè)支形成或血管再通等情況,增加腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險,單一應(yīng)用TACE治療晚期原發(fā)性肝癌效果有限[12-13]。在TACE治療基礎(chǔ)上探索其他更為安全、有效的方法以改善晚期原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

侖伐替尼是目前治療原發(fā)性肝癌的多靶點(diǎn)靶向藥,可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子受體等多個靶點(diǎn)減少腫瘤細(xì)胞新生血管生成。Donne等[14]研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可提高原發(fā)性肝癌患者總生存期;索拉菲尼屬于分子靶向藥物,其具有雙重抗腫瘤作用:既可通過阻斷ERK/MEK/RAF介導(dǎo)的細(xì)胞傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,還可通過抑制血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子受體阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細(xì)胞生長[15]。本研究在觀察TACE聯(lián)合靶向藥物的應(yīng)用效果發(fā)現(xiàn),研究組客觀緩解率、疾病控制率、累積生存率分別為45.00%(18/40)、80.00%(32/40)、70.00%(28/40),均高于對照組22.50%(9/40)、57.50%(23/40)、45.00%(18/40),提示多學(xué)科聯(lián)合治療方案可提升晚期原發(fā)性肝癌患者臨床獲益。針對TACE聯(lián)合靶向藥物治療晚期原發(fā)性肝癌的安全性,本研究結(jié)果顯示,治療期間,兩組均出現(xiàn)不同程度皮疹、蛋白尿、發(fā)熱、高血壓,惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng),總發(fā)生率(32.50%vs.50.00%),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明聯(lián)合方案是安全的,但后續(xù)仍需探索預(yù)防性措施以降低惡性腫瘤患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

原發(fā)性肝癌作為一種血管豐富的實體惡性腫瘤,血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密不可分,而腫瘤血管形成過程涉及諸多信號傳導(dǎo)通路及細(xì)胞因子,是眾多影響因素共同作用的結(jié)果,其中AFP-L3是原發(fā)性肝癌最常見的腫瘤標(biāo)志物,其水平降低幅度可在一定程度上反映臨床治療效果[16]。多數(shù)腫瘤代謝比較旺盛,細(xì)胞膜通透性增加、細(xì)胞壞死進(jìn)程加快,促使腫瘤組織酶釋放入血,而LDH是機(jī)體糖異生、糖酵解過程中的重要酶系之一,當(dāng)腫瘤細(xì)胞缺血缺氧或壞死時,LDH活性增強(qiáng),可減少腫瘤細(xì)胞對血氧的依賴[17-18]。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組LDH、AFP-L3水平均低于對照組,ALT、AST水平同樣低于對照組,表明TACE聯(lián)合靶向藥物治療可有效改善晚期原發(fā)性肝癌患者肝功能。也有研究采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌患者,結(jié)果顯示,患者治療后ALT、AFP-L3水平顯著下降,且肝臟腫瘤直徑較治療前明顯縮小[19]。上述觀點(diǎn)提示多學(xué)科聯(lián)合方案在惡性腫瘤中具有較大的應(yīng)用前景。細(xì)胞免疫在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展過程中具有重要作用,T細(xì)胞亞群作為機(jī)體免疫系統(tǒng)重要的組成部分,其表達(dá)水平是評價細(xì)胞免疫功能的客觀指標(biāo)之一[20]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,兩組CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+較治療前均升高,說明TACE在一定程度上抑制機(jī)體細(xì)胞免疫功能;此外研究組CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+升高程度均大于對照組,則說明抑制腫瘤血管生成的瑞戈菲尼、索拉菲尼可能對TACE治療后晚期原發(fā)性肝癌患者T細(xì)胞水平回升有促進(jìn)作用。臨床可進(jìn)一步探索其他多學(xué)科聯(lián)合方案在晚期原發(fā)性肝癌等惡性腫瘤中的應(yīng)用效果。

綜上所述,與單純TACE比較,TACE聯(lián)合靶向藥物治療晚期原發(fā)性肝癌可提高臨床獲益率,改善患者肝功能、免疫功能,且安全性有保障。本研究尚存在一定局限之處,如選取樣本量較少且為單中心,未來可擴(kuò)大樣本量、開展多中心臨床試驗進(jìn)一步提高本研究相關(guān)結(jié)論論證強(qiáng)度。