方曉慧,王彩娥,鄧 嬌,祁興順

方曉慧,王彩娥,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽市 110840

方曉慧,王彩娥,沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院 遼寧省沈陽市 110016

鄧嬌,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科 遼寧省沈陽市 110840

0 引言

脂肪性肝病,簡稱脂肪肝(fatty liver disease,FLD),系指由各種病因引起的以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征,是一種遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激性肝臟疾病[1].按照不同病因,可分為酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease,AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)[2].AFLD指長期大量飲酒引起脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積超過肝濕重5%的中毒性肝損傷[3].NAFLD則指排除酒精和其他明確的肝損害因素(包括病毒、藥物、自身免疫性等)外所致的,以肝臟脂肪變性(≥5%肝細(xì)胞存在脂肪變)為特征的代謝性肝病,包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化等一系列疾病譜[4].由于NAFLD通常與代謝綜合征的主要組成部分[即肥胖、血脂異常、高血壓和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)]互為因果關(guān)系,2020年國際肝病專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)[5].FLD早期僅表現(xiàn)為單純性脂肪肝,隨著疾病的進(jìn)展,可進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎,若未進(jìn)行積極干預(yù),可進(jìn)一步進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化,甚至肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[6].隨著我國人民生活水平的提高,嗜酒、肥胖人群數(shù)量的增加,成人FLD患病率高達(dá)13.92%-19.53%,已超過乙型肝炎,成為第一大慢性肝病,并呈持續(xù)增長趨勢[7].

他汀類藥物,即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇(total cholesterol,TC)合成限速酶-HMG-CoA還原酶,抑制TC的合成,從而降低血清膽固醇水平;此外,該類藥物還可有效降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和甘油三酯(triglyceride,TG)水平,并促進(jìn)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)的生成,臨床上常用于冠心病的一、二級預(yù)防[8].根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同,他汀類藥物可分為親脂性和親水性他汀,常用的親脂性他汀包括洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀;而常用的親水性他汀主要有普伐他汀和瑞舒伐他汀[9].

有研究指出[10,11],約80%代謝相關(guān)性FLD伴血脂異常增高并呈持續(xù)升高趨勢,他汀類藥物作為目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥,通過減少脂肪組織在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積,對FLD顯示出療效.此外,也有研究指出,他汀類藥物對FLD的治療作用不僅局限于降脂,還可抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng),繼而緩解肝臟脂肪變性并減輕纖維化進(jìn)程[12-14].各國指南也推薦將他汀類藥物用于NAFLD伴血脂異常的患者[4,15-17].下文著重回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù),分析不同種類和劑量的他汀類藥物對FLD的作用.

1 他汀類藥物治療NAFLD

1.1 親脂性他汀類藥物

1.1.1 洛伐他汀(lovastatin): 洛伐他汀為第一代短效脂溶性他汀類藥物.一項(xiàng)納入90例NASH患者的研究指出,在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上加用洛伐他汀(20 mg,1/日)進(jìn)行為期12 wk的治療,較單一保肝治療可更大程度地改善血脂及肝功指標(biāo)(P<0.05),繼而減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性[18].此外,周艷等[19]指出,經(jīng)過8 wk小劑量洛伐他汀(10 mg,1/日)治療,NAFLD患者血脂、肝酶指標(biāo)及臨床癥狀和體征較安慰劑組顯著改善.這表明洛伐他汀的有效劑量范圍為10-20 mg/日,可改善NAFLD患者血脂、肝酶指標(biāo)及肝脂肪變性.

1.1.2 辛伐他汀(simvastatin): 辛伐他汀同為第一代短效他汀類藥物.早期臨床研究顯示辛伐他汀對NAFLD患者的療效與劑量相關(guān).郭宏華等[20]將178例接受辛伐他汀治療的NAFLD患者隨機(jī)分為高劑量組(88例;10 mg,3/日)和低劑量組(90例;5 mg,3/日),進(jìn)行為期8 wk的療效觀察;高劑量和低劑量辛伐他汀均可顯著降低NAFLD患者的TG、TC水平,但高劑量組改善肝脂肪變性療效更佳,且不良反應(yīng)的發(fā)生率并未隨劑量的增加而增加,此外高劑量組可改善NAFLD患者血糖水平.Tavakkoli等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)為期6 mo的研究指出,辛伐他汀(20 mg,1/日)可顯著降低NASH患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,從而改善患者肝功.一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)共納入42例NASH患者,觀察組給予辛伐他汀(10 mg,1/日)治療,對照組給予葡醛內(nèi)酯治療;兩組患者肝酶水平在治療1 mo后均顯著下降;與對照組相比,觀察組AST、ALT水平下降程度更低,臨床療效更佳[22].

與單一用藥相比,聯(lián)合用藥似乎具有更佳的療效.尹秀麗等[23]將納入的74例NAFLD合并高脂血癥患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組,各37例,對照組在保肝治療的基礎(chǔ)上給予口服熊去氧膽酸治療,試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療(20 mg,1/日);試驗(yàn)組(94.59%)的總有效率顯著高于對照組(75.68%,P<0.05),且試驗(yàn)組較對照組更顯著地降低血脂及肝功指標(biāo)(P<0.05),這表明聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀能更有效地改善肝功及高血脂狀態(tài).陳超等[24]也指出,與單用二甲雙胍片相比,二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用辛伐他汀(10 mg,1/日)治療能進(jìn)一步改善NAFLD患者血糖、肝功水平及胰島素抵抗(insulin resistance,IR),且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險.陳勁松和金珂等[25,26]也指出,與熊去氧膽酸單一治療相比,聯(lián)用辛伐他汀(10 mg,1/日)對NAFLD患者的血脂及肝功水平改善更明顯.多項(xiàng)研究表明,二甲雙胍聯(lián)合辛伐他汀10 mg/日或20 mg/日治療NAFLD合并T2DM較二甲雙胍單一治療,更大程度地改善患者肝功及血脂水平,改善肝脂肪變性[27,28].

總之,不論單一用藥還是聯(lián)合用藥,辛伐他汀在10-30 mg/日劑量范圍內(nèi)對NAFLD患者均有良好的療效,不僅可改善肝功、血糖水平,還可改善肝脂肪變性,且在該劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)出劑量依賴性.

1.1.3 氟伐他汀(fluvastatin): 氟伐他汀為第二代中效他汀類藥物.Chong等[29]首次報(bào)道氟伐他汀可通過減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來緩解肝脂肪變性誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化,可能對NASH有一定的療效.姜斕等[30]在NAFLD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,在口服降糖、保肝藥物治療的基礎(chǔ)上加用氟伐他汀(40 mg,1/日)能更有效地緩解NAFLD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)失調(diào).早在2009年,Demirtunc等[31]就已指出接受氟伐他汀(80 mg,1/日)治療較單純飲食干預(yù)的NAFLD患者,肝酶及TC水平降低程度更顯著,且兩組均未發(fā)生不良反應(yīng).

目前僅有少數(shù)研究報(bào)道氟伐他汀在NAFLD中的應(yīng)用,故該藥有效劑量范圍還有待進(jìn)一步探究.但上述研究表明接受氟伐他汀40-80 mg/日可改善NAFLD患者肝功,減輕局部炎癥反應(yīng).

1.1.4 阿托伐他汀(atorvastatin): 阿托伐他汀為第三代強(qiáng)效他汀類藥物,該藥在NAFLD患者中的應(yīng)用一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn).在早期臨床試驗(yàn)中,Kiyici等[32]發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀(10 mg,1/日)治療NASH伴血脂異常的患者可顯著降低肝酶及血脂水平,使肝酶水平恢復(fù)正常并改善肝臟密度,與多項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[33-35].Georgescu等[36]發(fā)現(xiàn)接受阿托伐他汀(10 mg,1/日)治療的NASH伴血脂異常的患者,肝酶及血脂指標(biāo)均顯著降低,且組織學(xué)也提示肝脂肪變性有所改善.魏秀琴等[37]指出,在硫普羅寧的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿托伐他汀(20 mg,1/日)可顯著改善NAFLD患者臨床癥狀,有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),改善肝酶、血脂水平,且療效優(yōu)于單用硫普羅寧(P<0.05).林麗等[38]也表示,多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿托伐他汀(20 mg,1/日)較多烯磷脂酰膽堿單一治療可更大程度地改善NAFLD患者肝功、IR,并降低血清炎癥因子水平.Foster等[39]將80例NAFLD患者隨機(jī)分為兩組,觀察組給予阿托伐他汀(20 mg,1/日)聯(lián)用維生素C和維生素E治療,對照組給予安慰劑;阿托伐他汀聯(lián)合維生素治療4年后,可使NAFLD患者發(fā)生中至重度肝臟脂肪變性的風(fēng)險降低71%.

Jalili等[40]完成的薈萃分析發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著降低NAFLD患者肝酶水平.Athyros等[41]將437例中度肝酶異常的冠心病患者分為兩組,其中接受阿托伐他汀治療的(平均劑量24 mg,1/日)227例患者肝酶異常情況有所好轉(zhuǎn),而210例未接受他汀類藥物的患者肝酶水平則進(jìn)一步升高,這表明他汀類藥物可改善患者肝酶水平.朱寶江等[42]將30例NAFLD患者分成兩組,對照組給予低劑量阿托伐他汀治療(10 mg,1/日),觀察組則給予高劑量阿托伐他汀治療(20 mg,1/日);高劑量組降低血脂及肝酶水平的效果顯著優(yōu)于低劑量組(P<0.05).

綜上,通過回顧分析既往的臨床研究,不論是否與保肝藥聯(lián)用,阿托伐他汀在10-24 mg/日劑量范圍內(nèi)對NAFLD均表現(xiàn)出良好的降低血脂及肝酶水平的療效,可改善臨床癥狀,并在該劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)出良好的劑量依賴性.

1.1.5 匹伐他汀(pivastatin): 匹伐他汀是第三代長效他汀類藥物.Hyogo等[43]完成的一項(xiàng)多中心前瞻性研究指出,NASH合并血脂異常的患者接受12 mo的匹伐他汀(2 mg,1/日)治療后,血清AST、ALT水平顯著降低,肝組織學(xué)及肝脂肪變性明顯得到改善,這表明匹伐他汀2 mg/日可改善該類患者肝功.孫碩等[44]對182例NAFLD合并冠狀動脈狹窄患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)指出,與單用多烯磷脂酰膽堿治療相比,多烯磷脂酰膽堿基礎(chǔ)上聯(lián)合匹伐他汀(2 mg,1/日)治療能更顯著地降低肝酶、TG、TC水平,且未出現(xiàn)肝臟相關(guān)不良反應(yīng).此外,劉倩等[45]發(fā)現(xiàn),匹伐他汀(2 mg,1/日)聯(lián)合利拉魯肽對NAFLD合并T2DM患者的血糖、血脂及肝功的改善情況均優(yōu)于利拉魯肽單一治療,且具有良好的安全性.Sfikas等[46]也表示平均劑量為3.2 mg/日的匹伐他汀可顯著降低NAFLD患者的NAFLD活動度評分及纖維化評分(P<0.001),這表明匹伐他汀可逆轉(zhuǎn)該類患者肝脂肪變性并減輕肝纖維化進(jìn)程.

匹伐他汀與阿托伐他汀同為第三代長效他汀,它們在NAFLD患者中的應(yīng)用廣泛.朱敏等[47]發(fā)現(xiàn),與阿托伐他汀(20 mg,1/日)相比,匹伐他汀(2 mg,1/日)可更有效地改善冠心病合并NAFLD患者的血脂及肝功水平,更大程度地減輕動脈粥樣硬化,減少嚴(yán)重肝功損傷的發(fā)生.潘飛等[48]將52例NAFLD合并高脂血癥患者隨機(jī)分成兩組,分別給予阿托伐他汀(20 mg,1/日)或匹伐他汀(2 mg,1/日)治療,連續(xù)治療6 mo;匹伐他汀對該類患者血脂、炎癥指標(biāo)的改善均優(yōu)于阿托伐他汀,這表明匹伐他汀較阿托伐他汀能更有效地降低血脂、改善肝臟血液循環(huán),并可更大程度的減緩肝臟脂肪堆積,逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變程度.但上述研究均為單中心研究且樣本量較小,未來仍需大樣本量、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí).

總之,基于上述研究,匹伐他汀治療NAFLD的有效劑量范圍為2-3.2 mg/日,并在降糖、降脂、抑制炎癥反應(yīng)方面可能優(yōu)于阿托伐他汀.

1.2 親水性他汀類藥物

1.2.1 普伐他汀(pravastatin): 普伐他汀是第一代短效水溶性他汀類藥物.一項(xiàng)納入5例NASH患者的單臂臨床試驗(yàn)指出,普伐他汀(20 mg,1/日)連續(xù)治療6 mo后,患者肝酶水平均恢復(fù)正常,2例患者肝小葉炎癥程度有所改善,1例患者肝細(xì)胞脂肪變性程度有所好轉(zhuǎn),這表明每日20 mg普伐他汀可改善NASH患者的脂肪變性及肝功、減少肝細(xì)胞炎癥反應(yīng),但仍需大型隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)這一結(jié)果,并闡明最佳給藥劑量和給藥周期[49].早在2007年,Lewis等[50]對NAFLD患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)指出,普伐他汀(80 mg,1/日)治療36 wk后,患者血脂及肝酶水平較安慰劑組顯著降低,這表明普伐他汀除具有良好的降脂效果外還可改善肝功.此外,有文獻(xiàn)報(bào)道,普伐他汀可抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡,但在HCC中應(yīng)用仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)[51].

總之,上述研究表明普伐他汀在20-80 mg/日的有效劑量范圍內(nèi),可顯著改善NAFLD患者的血脂、肝酶水平,抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)并減輕肝脂肪變性.

1.2.2 瑞舒伐他汀(rosuvastatin): 瑞舒伐他汀是第三代強(qiáng)效水溶性他汀類藥物.Cho等[52]發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀(5 mg,1/日)可改善NAFLD患者肝臟脂肪變性,抑制炎癥反應(yīng)及纖維化進(jìn)程.早期臨床試驗(yàn)就已發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可作為NASH伴血脂異常的新策略[53].在一項(xiàng)前瞻性單臂研究中,Kargiotis等[54]對20例NASH伴血脂異常的患者進(jìn)行為期12 mo的瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)治療后發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀10 mg/日可顯著改善該類患者肝酶水平和IR,并延緩肝纖維化進(jìn)程.早在2016年,Ping等[55]發(fā)現(xiàn),接受瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)治療的NAFLD患者較安慰劑組能更顯著地改善肝脂肪變性,降低血糖水平.張媛君等[56]將T2DM并發(fā)NAFLD患者隨機(jī)分為兩組,對照組接受二甲雙胍治療,試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片(10 mg,1/日),均進(jìn)行為期2 mo的治療;聯(lián)用瑞舒伐他汀能更大程度改善患者肝功及血脂水平,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),逆轉(zhuǎn)肝脂肪變程度.楊瓊等[57]的研究結(jié)果與上述結(jié)果相似.此外,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)聯(lián)合保肝藥物治療NAFLD合并高脂血癥可改善患者的血脂、肝功水平,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),降低肝臟脂肪變性程度[58-60].此外,Skrypnyk等[61]將36例NASH合并冠心病的患者隨機(jī)分為兩組,A組給予10 mg的瑞舒伐他汀,B組給予20 mg的瑞舒伐他汀,兩組均聯(lián)合熊去氧膽酸治療,治療9 mo后,兩組降脂效果相當(dāng),但低劑量組患者肝酶水平顯著低于高劑量組,表明低劑量組臨床療效可能更佳.然而,Mitsiou等[62]發(fā)現(xiàn),NAFLD患者應(yīng)用高劑量的瑞舒伐他汀(20-40 mg,1/日)治療6 mo后,血脂、炎癥因子水平下降幅度更大,肝臟脂肪變性改善程度更顯著.因此,瑞舒伐他汀的最佳劑量尚存爭議,未來仍需高質(zhì)量研究加以探索.此外,上述研究觀察時間均較短,瑞舒伐他汀對NAFLD的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需進(jìn)一步研究.

綜上,瑞舒伐他汀有效劑量范圍為5-40 mg/日,可顯著改善NAFLD患者的血脂、肝功指標(biāo),抑制炎癥反應(yīng)并改善肝脂肪變性.

2 他汀類藥物治療AFLD

在一項(xiàng)納入了92例AFLD患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中,薛揚(yáng)等[63]指出,在多烯磷脂酰膽堿基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(20 mg,1/日)治療比單用多烯磷脂酰膽堿能更大程度地降低AFLD患者肝酶及血脂水平.孟麗萍等[64]也發(fā)現(xiàn),在硫普羅寧、熊去氧膽酸聯(lián)合治療基礎(chǔ)上給予洛伐他汀(20 mg,1/日)治療3 mo后,治療組(94.3%)總有效率顯著高于對照組(62.1%,P<0.01),這表明在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合他汀類藥物可顯著改善AFLD患者肝功及血脂指標(biāo).總之,目前他汀類藥物治療AFLD的臨床研究非常有限,未來仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索該類藥物對AFLD患者的療效及安全性.

3 他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)

臨床上應(yīng)用他汀類藥物的過程中,常伴隨著一些不良事件的發(fā)生,這也是他汀類藥物未明確推薦用于FLD治療的主要原因之一.他汀類藥物的常見不良反應(yīng)包括胃腸道不適、肝功異常、肌肉損傷、糖代謝紊亂等.張金秀等[65]在500例接受他汀類藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn),他汀類藥物相關(guān)消化道癥狀發(fā)生率最多(52.0%),其次為肝損傷(38.0%).但Park等[66]完成的一項(xiàng)薈萃分析指出,伴或不伴轉(zhuǎn)氨酶異常的NAFLD患者使用小劑量或中劑量的他汀類藥物并不會引起轉(zhuǎn)氨酶異常升高,甚至能逆轉(zhuǎn)肝酶升高的趨勢.Kammoun等[67]發(fā)現(xiàn),突尼斯在2010-2019年期間接受他汀類藥物治療的患者發(fā)生肌肉損傷風(fēng)險占所有不良事件的28%,但均在停藥后緩解.此外,使用他汀類藥物是否引發(fā)糖代謝紊亂仍存在爭議.Cederberg等[68]指出,他汀類藥物通過抑制胰島素分泌、降低胰島素敏感性,可能增加糖尿病的風(fēng)險;但西蘇格蘭一項(xiàng)隨訪5年的冠心病預(yù)防研究發(fā)現(xiàn),普伐他汀使糖尿病發(fā)生風(fēng)險降低30%[69].因此,應(yīng)用他汀類藥物后,患者糖代謝情況及臨床結(jié)局仍需大型臨床研究加以評估.

4 用藥監(jiān)護(hù)

長期應(yīng)用他汀類藥物可能導(dǎo)致肝酶異常,建議定期復(fù)查肝功,必要時加用保肝藥物,如水飛薊素、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸等[70].治療期間若出現(xiàn)肌痛、乏力、食欲不振等癥狀,需及時檢測血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)和轉(zhuǎn)氨酶: 若血清ALT或AST持續(xù)>正常值上限(upper limit of normal,ULN)3倍且無其他原因可供解釋或血清CK≥10 ULN或疑似橫紋肌溶解癥時,需立即停藥并予以對癥治療[71].此外,考慮到藥物間的相互作用,應(yīng)用他汀類藥物期間,應(yīng)慎用貝特類、蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等藥物,以免增加肝腎功能損傷及肌肉損傷疾病的發(fā)生風(fēng)險[67].

5 總結(jié)與展望

現(xiàn)有研究大多認(rèn)為他汀類藥物可改善FLD脂質(zhì)代謝,減少肝細(xì)胞脂肪變性,抑制炎癥反應(yīng),繼而減緩或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程,改變FLD患者的疾病狀態(tài)和臨床結(jié)局,但將其推薦用于FLD的治療仍亟需大型臨床研究加以明確.此外,在臨床實(shí)踐中,應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化治療,做到合理、規(guī)范化用藥,密切關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生.