杜耀峰 李元元 張鼎 劉春志 郭肖博*

(1.延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院精神心理科,陜西 咸陽(yáng) 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712000)

圍絕經(jīng)期女性患者由于內(nèi)分泌和代謝紊亂,加之精神、心理的變化,從月經(jīng)不規(guī)律開(kāi)始出現(xiàn),到末次月經(jīng)出現(xiàn)后1年的期間,會(huì)出現(xiàn)包括潮熱盜汗、煩躁抑郁、焦慮不安、全身疼痛不適等一系列的異常癥狀[1]。其中焦慮抑郁出現(xiàn)頻率較高,目前臨床上常用激素治療調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素紊亂的情況,但由于大多數(shù)患者對(duì)于激素治療了解較少,對(duì)此種治療方案存在恐懼及排斥,可加劇患者焦慮抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[2]。中成藥肉蔻五味丸具有養(yǎng)心安神的作用,用來(lái)治療“赫依”病,即心悸、失眠、焦慮抑郁等,在臨床上廣泛應(yīng)用[3]。鹽酸曲唑酮為四環(huán)類非典型抗抑郁藥,同時(shí)具有中樞鎮(zhèn)靜和微量肌松作用[4]。故本次研究觀察肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療圍絕經(jīng)期患者失眠伴焦慮抑郁的臨床療效,為后期臨床醫(yī)師提供客觀依據(jù)。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2020年4月—2022年10月期間就診于延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院患者共120例,通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組60例和治療組60例。對(duì)照組年齡42～54(46.48±3.70)歲;病程7～25(15.77±4.70)個(gè)月,研究組年齡40～55(46.70±3.74)歲;病程8～23(15.17±4.31)個(gè)月。兩組上述資料具有均衡性(P>0.05),可行比較。本課題研究倫理方案通過(guò)延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(批準(zhǔn)文號(hào):2020JJZS)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]擬定:40～55歲,月經(jīng)紊亂3月以上,臨床癥狀:潮熱汗出、胸悶心悸,可伴有煩躁易怒、頭暈頭痛、失眠、皮膚瘙癢、陰道干澀等,實(shí)驗(yàn)室檢查:雌二醇(E2)降低、卵泡刺激素(FSH)>40 IU/ml。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)婦科臨床研究》[6],并結(jié)合臨床實(shí)際擬定診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:潮熱盜汗,煩躁易怒、抑郁寡歡、失眠多夢(mèng),胸脅乳房脹痛、大便干燥、舌紅,脈細(xì)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者知情自愿參加,患者及家屬均簽署知情同意書(shū);③3月內(nèi)無(wú)焦慮抗抑郁藥物服用史;④患者依從性良好。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并惡性腫瘤或嚴(yán)重內(nèi)科疾病者;②雙側(cè)卵巢切除者;③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;④原因不明的陰道出血者。

1.5治療方法 所有患者接受健康教育宣教、適當(dāng)心理疏導(dǎo)。對(duì)照組給予鹽酸帕羅西汀(中美天津史克制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043),20 mg,1次/天,每日早餐頓服。治療組給予肉蔻五味丸(成分:肉豆蔻、土木香、木香、廣棗、蓽茇)(內(nèi)蒙古大唐藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z15020238),口服,9～15粒/次,3次/日。鹽酸曲唑酮(常州華生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020355)起始劑量50 mg/次，2次/天，治療一周后100 mg/次，2次/天。

1.6觀察指標(biāo)與療效評(píng)定 治療前、治療第4周、治療第8周對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查。

①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分:由4道填空題和5項(xiàng)選擇題構(gòu)成,評(píng)定患者1月內(nèi)睡眠質(zhì)量情況,總分21分,分值愈高,睡眠質(zhì)量越差。②健康問(wèn)卷軀體癥狀群量表(PHQ-15):詢問(wèn)患者15個(gè)近1月內(nèi)是否出現(xiàn)過(guò)的軀體癥狀,用于評(píng)價(jià)軀體癥狀嚴(yán)重程度?？偡?0分,分值越高,軀體問(wèn)題越重。③廣泛性焦慮量表(GAD-7):詢問(wèn)患者近1月內(nèi)7個(gè)問(wèn)題,總分21分,分值越高,抑郁問(wèn)題越重;④患者健康問(wèn)卷抑郁癥狀群量表(PHQ-9):詢問(wèn)患者近1月內(nèi)9個(gè)問(wèn)題,總分27分,分值越高,抑郁問(wèn)題越重;⑤觀察血清5-HT、β-TG及E2水平的變化。

（一）指標(biāo)體系 《普通高等學(xué)校黨建工作基本標(biāo)準(zhǔn)》將高校黨建工作分為黨委對(duì)學(xué)校工作的領(lǐng)導(dǎo)、領(lǐng)導(dǎo)班子建設(shè)等6個(gè)方面?！吨袊?guó)共產(chǎn)黨普通高?；鶎咏M織工作條例》、《中共教育部黨組關(guān)于加強(qiáng)普通高等學(xué)校基層黨組織建設(shè)的意見(jiàn)》等文件也對(duì)高校黨建工作進(jìn)行了劃分。本項(xiàng)目組主要依托上述文件設(shè)計(jì)指標(biāo)體系，但是由于本項(xiàng)目主要考察院系級(jí)別的基層黨組織，所以涉及整個(gè)高校層面的指標(biāo)不予考慮。小組設(shè)計(jì)了以制度保障、組織建設(shè)、作用發(fā)揮、作風(fēng)建設(shè)及反腐倡廉、思想政治工作和黨的領(lǐng)導(dǎo)6個(gè)一級(jí)指標(biāo)，下含27個(gè)二級(jí)指標(biāo)，詳見(jiàn)表1。

臨床總有效率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。

①治愈:臨床癥狀消失,治療積分減少95%以上;②顯效:臨床癥狀明顯改善,治療積分減少70%以上;③有效:臨床癥狀較為改善,治療積分減少30%以上;④無(wú)效:臨床癥狀改善不明顯,治療積分減少30%以下。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件,對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn);等級(jí)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者PSQI評(píng)分比較 兩組患者治療前PSQI評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.913);治療后4周兩組患者PSQI評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.016);治療后8周治療患者PSQI評(píng)分降低,對(duì)照組無(wú)明顯變化,治療組療效更優(yōu)(P=0.005)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者PSQI評(píng)分比較

2.2兩組患者PHQ-15評(píng)分比較 兩組患者治療前PHQ-15評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.772);治療后4周兩組患者PHQ-15評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.000);治療后8周治療患者PHQ-15評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.00)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PHQ-15評(píng)分比較

2.3兩組患者GAD-7評(píng)分比較 兩組患者治療前GAD-7評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.826);治療后4周兩組患者GAD-7評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.025);治療后8周治療患者GAD-7評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者GAD-7評(píng)分比較

表4 兩組患者PHQ-9評(píng)分比較

2.5兩組患者血清5-HT水平比較 兩組患者治療前5-HT評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.575);治療后4周兩組患者5-HT評(píng)分均降低,治療組患者療效更佳(P=0.000);治療后8周治療患者5-HT評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.000)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者5-HT評(píng)分比較

2.6兩組患者血清FSH水平比較 兩組患者治療前FSH評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.698);治療后4周兩組患者FSH評(píng)分均降低,治療組患者療效更佳(P=0.004);治療后8周治療患者FSH評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.010)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患FSH評(píng)分比較

2.7兩組患者血清E2水平比較 兩組患者治療前FSH評(píng)分無(wú)明顯差異(P=0.582);治療后4周兩組患者FSH評(píng)分均降低,治療組患者療效更佳(P=0.000);治療后8周治療患者FSH評(píng)分均降低,且治療組療效更優(yōu)(P=0.000)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患FSH評(píng)分比較

2.8臨床總有效率比較 見(jiàn)表8。

表8 兩組患者臨床總有效率比較(n)

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能衰退甚至喪失,雌激素分泌紊亂,導(dǎo)致體內(nèi)如5-HT、多巴胺、β-內(nèi)啡肽等影響情緒調(diào)節(jié)的物質(zhì)分泌紊亂,出現(xiàn)煩躁易怒、盜汗潮熱等癥狀[7]。圍絕經(jīng)期周期較長(zhǎng),長(zhǎng)期的臨床癥狀對(duì)圍絕經(jīng)期女性患者正常生活工作和精神情緒造成影響,易出現(xiàn)神經(jīng)心理癥狀,失眠伴焦慮抑郁的困擾易形成惡性循環(huán),進(jìn)一步加重病情[8]。目前西醫(yī)對(duì)于絕經(jīng)期綜合征采取以激素治療為主的方案,輔以鎮(zhèn)靜安眠類藥物改善睡眠,抗抑郁藥物改善精神狀況。但長(zhǎng)期服用上述藥物不良反應(yīng)較為明顯,激素類藥物長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致機(jī)體抵抗力降低、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、婦科腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加等嚴(yán)重不良反應(yīng),鎮(zhèn)靜類、抗抑郁藥物長(zhǎng)期使用導(dǎo)致頭暈、嗜睡、精神不振、嚴(yán)重心血管疾病等副作用,且停藥時(shí)易引發(fā)戒斷反應(yīng),進(jìn)一步加劇原有病情[9]。對(duì)于如何有效改善圍絕經(jīng)期患者臨床癥狀,是目前臨床上的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期失眠伴焦慮抑郁屬于“臟躁”范疇,主要病機(jī)為天癸衰竭,腎陰不足,心腎不交、心神失養(yǎng),導(dǎo)致煩躁失眠,焦慮抑郁等癥狀。臨床治療可用清熱安神、調(diào)暢情志、疏肝解郁等為治法[10]。肉蔻五味丸出自于蒙醫(yī),在蒙醫(yī)中治療“赫依”病,用于緩解心悸、失眠、心神不安等癥狀。肉蔻五味丸由肉豆蔻、廣棗、木香、土木香和蓽茇5味藥材配伍而成,有健脾和胃、行氣解郁、養(yǎng)心安神之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)于肉蔻五味丸抗抑郁的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),可能與促進(jìn)體內(nèi)5-HT的合成,減少降解有關(guān),且對(duì)于5-HT受體的表達(dá)有著一定的調(diào)控作用。也可能與提高體內(nèi)單胺遞質(zhì)的含量,抑制HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)[11]。陳建波等[12]在治療抑郁認(rèn)知功能障礙時(shí)發(fā)現(xiàn),使用肉蔻五味丸聯(lián)合舍曲林可以通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)TNF-α、IL-2、IL-12等細(xì)胞因子的分泌,達(dá)到抗抑郁作用,提高患者的認(rèn)知功能。汪琳[13]使用肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療廣泛性焦慮,比單獨(dú)使用鹽酸帕羅西汀的臨床有效率更高,且不良反應(yīng)明顯降低。

鹽酸曲唑酮作為《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》和2019年《中國(guó)失眠障礙綜合防治指南》治療抑郁、焦慮伴發(fā)失眠的推薦藥物,可作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)受體,可阻斷5-HT受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等。研究表明[14-17],鹽酸曲唑酮是一種劑量依耐性的藥物,低劑量(50～150 mg)時(shí)可增加慢波睡眠,發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用,這與鹽酸曲唑酮可調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇對(duì)HPA的抑制有關(guān)。蔡俊穎[18]在對(duì)鹽酸曲唑酮臨床研究中發(fā)現(xiàn),鹽酸曲唑酮在維持低劑量時(shí)可有效改善患者睡眠狀況,且起效較快。毛洪京等[19]在鹽酸曲唑酮和佐匹克隆的對(duì)比中發(fā)現(xiàn),鹽酸曲唑酮可有效改善失眠患者睡眠總時(shí)長(zhǎng),但是不能有效縮短入睡潛伏期。因此對(duì)于睡眠時(shí)間較短的失眠患者建議使用。詹潮勇等[20]在研究中發(fā)現(xiàn),鹽酸曲唑酮臨床療效上與米氮平無(wú)明顯差異,鹽酸曲唑酮具有改善患者慢波睡眠的優(yōu)勢(shì),對(duì)于患者有不錯(cuò)的鎮(zhèn)靜效果,可有效改善患者臨床癥狀。Xiao-yan Yi等[21]在對(duì)鹽酸曲唑酮治療失眠的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),鹽酸曲唑酮可明顯增加患者睡眠總時(shí)長(zhǎng),提高患者睡眠總質(zhì)量。當(dāng)在鹽酸曲唑酮在體內(nèi)達(dá)到150～600 mg,可達(dá)到抗抑郁焦慮的作用,這與鹽酸曲唑酮可阻斷5-HT再攝取,增加5-HT濃度,直接刺激5-HT受體;同時(shí)由于5-HT濃度的增加,同時(shí)負(fù)反饋的釋放5-HT有關(guān)。Rickels K等[22]在使用鹽酸曲唑酮治療抗焦慮的研究中顯示,鹽酸曲唑酮鎮(zhèn)靜效果與地西泮相當(dāng),但優(yōu)于丙咪嗪。包黎等[23]在使用鹽酸曲唑酮治療抑郁癥中發(fā)現(xiàn),鹽酸曲唑酮聯(lián)合文拉法辛效果優(yōu)于文拉法辛,能夠更好的改善患者抑郁程度,提高患者睡眠質(zhì)量,且安全可靠。圍絕經(jīng)期女性患者飽受失眠伴焦慮抑郁的綜合性困擾,若臨床分別針對(duì)性的進(jìn)行治療,具有服藥量大、次數(shù)多、治療費(fèi)用過(guò)高、副作用較大等劣勢(shì),使得患者放棄治療[24-25]。上述研究表明,鹽酸曲唑酮對(duì)于抑郁、焦慮、失眠在內(nèi)的多種精神障礙均具有較好的療效,通常耐受性好,不良反應(yīng)較為輕微,對(duì)改善患者失眠伴焦慮抑郁的療效較好,無(wú)上述分別治療的缺點(diǎn),對(duì)圍絕經(jīng)期女性患者較為推薦。

本研究采用肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸曲唑酮對(duì)圍絕經(jīng)期女性患者失眠伴焦慮抑郁進(jìn)行干預(yù)治療。PSQI、PHQ-15、GAD-7、PHQ-9評(píng)分等量表項(xiàng)目少,較為方便快捷,在研究對(duì)象存在焦慮抑郁的癥狀下,使得患者更好的完成問(wèn)卷調(diào)查;同時(shí)較少調(diào)查可避免對(duì)患者形成刺激、加重患者病情。本研究中治療8周后兩組患者PSQI、PHQ-15、GAD-7、PHQ-9的評(píng)分均低于治療前,且治療組評(píng)分低于對(duì)照組,表明肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸曲唑酮不但有效改善患者睡眠質(zhì)量,調(diào)節(jié)患者焦慮抑郁狀態(tài),且藥物沒(méi)有成癮性和戒斷反應(yīng)。表明肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸曲唑酮不僅有效調(diào)控體內(nèi)5-HT的釋放及再攝取,升高體內(nèi)5-HT水平,更好的避免患者焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生;同時(shí)較好地改善患者的失眠臨床癥狀,打斷失眠和焦慮抑郁的惡性循環(huán)。FSH、E2是性激素的重要指標(biāo),圍絕經(jīng)期女性患者卵巢功能衰退,體內(nèi)FSH水平相對(duì)較高,E2水平相對(duì)較低。本研究中兩組在治療后FSH水平降低,E2水平升高,較治療前有明顯差異,提示肉蔻五味丸聯(lián)合鹽酸曲唑酮可改善患者性激素分泌水平,調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌狀態(tài);對(duì)照組中鹽酸帕羅西汀并沒(méi)有直接改善體內(nèi)性激素水平的作用,可能是改善患者焦慮抑郁狀態(tài)后體內(nèi)激素水平改善有關(guān)。