劉劉，丁洪成

［1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科，湖北 十堰 442000］

糖尿病是主要的慢性非傳染性疾病之一，可引起多種并發(fā)癥，如高血壓、冠心病、糖尿病腎病、糖尿病足［1］等。糖尿病已成為全球疾病負(fù)擔(dān)［2］的主要來(lái)源之一。2 型糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一是糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD），這是導(dǎo)致2 型糖尿病患者終末期腎?。╡nd stage renal disease,ESRD）和死亡的主要原因［3-6］。DKD 的臨床表現(xiàn)比較隱匿，一旦出現(xiàn)臨床癥狀將不可逆轉(zhuǎn)，而高敏感度和高特異性的腎臟損傷標(biāo)志物檢測(cè)有助于DKD 的早期診斷，在未出現(xiàn)臨床癥狀之前給予治療干預(yù)，從而延緩病情進(jìn)展并降低病死率。腎臟穿刺活檢是DKD 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其為有創(chuàng)操作，臨床上大部分患者并不能很好的接受。2014 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組推薦使用24 h 尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate,UAER）或蛋白尿/肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio,UACR）作為臨床上DKD 的診斷和分期依據(jù)之一［7］。但24 h UAER/UACR 容易受到多種因素干擾（如運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、進(jìn)食大量蛋白質(zhì)等），特異性較差。因此，進(jìn)一步探索2 型糖尿病腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素及影響死亡因素的評(píng)估，及早預(yù)測(cè)相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)DKD 進(jìn)展的影響，對(duì)DKD 的調(diào)控及預(yù)后就顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2021 年6 月在十堰市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2 型糖尿病患者138例作為研究對(duì)象。依據(jù)UAER 將其分為單純糖尿病組（UAER＜30 mg/24 h）65 例和糖尿病腎病組（UAER≥30 mg/24 h）73 例。年齡31～78 歲，平均（56.62±9.31）歲。所有受試者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南（2019 年版）》［8］有關(guān)DKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病患者、妊娠期糖尿病患者、特殊類型糖尿病患者、18 歲以下糖尿病患者［9］及合并其他內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、除DKD 以外其他的原發(fā)或繼發(fā)性腎病等引起腎功能異常。

1.2 研究方法

住院患者入院時(shí)采集性別、年齡、病程，常規(guī)檢測(cè)血壓、體重、身高，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index,BMI）；抽取受檢者空腹（禁食8～12 h）靜脈血，凝固離心后，在1 h 內(nèi)送本院檢驗(yàn)科按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)分別測(cè)定胱抑素C（cystatin C,CysC）、β2微球蛋白（β2-microalbumin,β2-MG）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin Alc,HbA1c）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25,P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。進(jìn)一步利用Logistic 回歸分析影響2 型糖尿病發(fā)生DKD 的相關(guān)因素，篩選出最終模型顯著變量。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)BUN、Scr、CysC 和β2-MG 及4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DKD 患者的診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組研究對(duì)象的性別構(gòu)成比、年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST 水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而兩組研究對(duì)象在糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、BUN、Scr、CysC 和β2-MG等指標(biāo)的比較上，糖尿病腎病組水平結(jié)果顯著高于單純糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

2.2 Logistic 回歸分析與2 型糖尿病腎病發(fā)生的相關(guān)因素

以是否為2 型糖尿病腎病患者（是=1，否=0）為因變量，將單因素篩選出有意義的指標(biāo)為自變量，采用條件向前法建立二元Logistic 回歸模型，根據(jù)分析結(jié)果得出糖尿病病程、SBP、DBP、BUN、Scr、CysC 和β2-MG 等7 項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)糖尿病腎病早期預(yù)測(cè)有臨床價(jià)值（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 Logistic 回歸分析與2 型糖尿病腎病發(fā)生的相關(guān)因素

2.3 ROC 曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)對(duì)DKD 患者的診斷價(jià)值

通過(guò)Logistic 回歸分析得出結(jié)果中選取其中有意義的臨床血生化指標(biāo)行進(jìn)一步ROC 曲線評(píng)價(jià)，結(jié)果為BUN、Scr、CysC 和β2-MG 對(duì)DKD 患者診斷的曲線下面積（AUC）分別為0.733、0.797、0.774 和0.761；敏感度分別為54.8%、74.0%、56.2% 和56.2%；特異度分別為83.1%、78.5%、90.8%和89.2%（P均＜0.05）。BUN、Scr、CysC 和β2-MG 4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DKD 診斷的AUC為0.815，敏感度為67.1%，特異度為87.7%。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷糖尿病腎病受試者工作特征曲線

表3 各指標(biāo)診斷DKD 的ROC 曲線

3 討論

DKD 是終末期腎臟疾病的次位影響因素，是典型的糖尿病影響的微血管損傷并發(fā)癥之一，糖尿病患者比非糖尿病患者腎功能下降更快，若對(duì)病程進(jìn)展及處理時(shí)機(jī)掌握不好，有些患者可迅速發(fā)展為ESRD。根據(jù)2017 年美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（US kidney Disease Data System,USRDS）報(bào)告，糖尿病是事件患者ESRD 的主要原因；在日本、美國(guó)、臺(tái)灣、韓國(guó)和新加坡，大約44%～66% 的新ESRD 患者是由糖尿病引起的［10］。最好的干預(yù)是早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，在高危患者發(fā)展成DKD 可能對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生重大影響之前，盡早識(shí)別和干預(yù)。

DKD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前尚不完全清楚。DKD 的個(gè)體預(yù)后難以預(yù)測(cè)，目前國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者致力于尋找更多更特異性相關(guān)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)因素。準(zhǔn)確、及時(shí)地發(fā)現(xiàn)DKD 的相關(guān)生物因素并采取積極的治療方案對(duì)患者的預(yù)后尤為重要。腎臟穿刺活檢是DKD 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其為有創(chuàng)操作，臨床上大部分患者并不能很好的接受。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組推薦使用24 h UAER 或UACR 作為臨床上DKD 的診斷和分期依據(jù)之一［11］。但24 h UAER/UACR 容易受到多種因素干擾（如運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、進(jìn)食大量蛋白質(zhì)等），特異性較差。近期研究表明通過(guò)檢測(cè)糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白（retinol binding protein,RBP）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,TRF）、尿微量白蛋白（urinary microalbumin,mAlb）等指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)比單獨(dú)檢測(cè)，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病腎臟損害更具有臨床意義，具有推廣價(jià)值［12］。另一項(xiàng)研究表明DKD 早期患者的mAlb、HbA1c、CysC水平顯著高于單純糖尿病患者與健康人。聯(lián)合檢測(cè)mAlb、HbA1c 和CysC 水平可發(fā)現(xiàn)患者的早期腎臟損傷，其診斷敏感度、特異度均較高，對(duì)于疾病的診斷、治療、控制有重要指導(dǎo)意義［13］。

本研究結(jié)果表明，糖尿病腎病組患者Scr、CysC、BUN 和β2-MG 水平均顯著高于單純糖尿病組，且通過(guò)Logistic 回歸分析及ROC 曲線評(píng)價(jià)均證實(shí)Scr、CysC、BUN 和β2-MG 在DKD 的高水平表達(dá)，且診斷特異度較高。與朱佐芳等［14］，陳薇薇［15］的報(bào)道相符。CysC 無(wú)顯著的組織特異性，在機(jī)體中的產(chǎn)生速度較為均衡，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，且?guī)缀跄軌虮磺」芡耆张c分解，加之腎小管并不會(huì)分泌CysC，因此健康人血液中的CysC 水平十分低［16］。當(dāng)患者的腎小球功能出現(xiàn)損傷后，CysC 的濾過(guò)率就會(huì)隨之降低，血液中可被檢測(cè)到的CysC 水平有所提高。此外，CysC 是一種穩(wěn)定性較高的堿性非糖蛋白質(zhì)，其水平基本不會(huì)受患者的年齡、體重、發(fā)熱、炎癥反應(yīng)等因素影響［17］。尿β2-MG 在正常生理?xiàng)l件下，可少量而持續(xù)地釋放入血液，在腎臟充分過(guò)濾后在腎小管中被重吸收并降解，因此在健康人血清中其濃度低而平穩(wěn)，在尿中基本檢測(cè)不到。β2-MG 與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)，在腎小球?yàn)V過(guò)功能減退時(shí)，該項(xiàng)指標(biāo)即會(huì)明顯升高［18］。因此，檢測(cè)血清中β2-MG 能全面了解受試者腎小球?yàn)V過(guò)功能。Scr 為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)率及腎功能最主要的指標(biāo)，當(dāng)患者的腎小球功能出現(xiàn)損傷后，Scr 的濾過(guò)率就會(huì)隨之降低，血液中可被檢測(cè)到Scr 水平有所提高。

綜上所述，Scr、CysC、BUN 和β2-MG 在糖尿病早期腎損傷的進(jìn)程中有著重要的作用，且本研究顯示4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DKD 診斷意義較大，為臨床診治提供可靠的依據(jù)。

然而本項(xiàng)研究目前存在些許局限性。首先，本回顧性研究無(wú)法避免信息偏倚，所有患者病史資料均來(lái)自醫(yī)院內(nèi)部電子病歷系統(tǒng)，可能存在病史記載準(zhǔn)確性差等情況。其次，受到臨床樣本量的限制，雖然研究選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的結(jié)論具有較好精確性，但本研究收集的病例僅限于本院就診患者，并不能代表全國(guó)各地區(qū)人群，這限制了研究結(jié)果的普遍適用性。最后，DKD 疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程極其復(fù)雜，可能還有其他影響因素未能在研究中探索，未來(lái)還需進(jìn)行更深入的探索。