李培，饒國(guó)敏，王玉松，孔祥慧，駱泓潔，王素潔，張志杰，李健

1.唐山市工人醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063003

2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000

3.唐山南湖醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063013

急性腦梗死的發(fā)病人群普遍為中老年人，其發(fā)病率逐年上升，具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)[1]。關(guān)于急性腦梗死的病因，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與動(dòng)脈粥樣硬化、房顫、血液高凝狀態(tài)等因素有關(guān)。目前臨床尚無(wú)治療急性腦梗死的特效方案，關(guān)鍵在于極早期治療，爭(zhēng)取在時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)患者梗死病灶缺血明暗帶的血流供應(yīng)，同時(shí)避免再灌注損傷。但臨床經(jīng)驗(yàn)表明，多數(shù)急性腦梗死患者經(jīng)積極治療后仍存在神經(jīng)功能缺損的問(wèn)題，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。相關(guān)研究指出，細(xì)胞因子與急性腦梗死患者神經(jīng)功能存在密切聯(lián)系，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）等，通過(guò)檢測(cè)治療前后細(xì)胞因子的變化有助于判定藥物的治療效果[3]。注射用腦蛋白水解物適用于老年學(xué)癡呆、記憶力障礙及腦功能不全等病癥，能有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[4]。依達(dá)拉奉右莰醇能有效抑制氧化酶活性，目前已有研究報(bào)道其對(duì)急性腦梗死合并糖尿病患者的治療具有積極作用[5]。本研究采用依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年10 月—2022 年10 月唐山市工人醫(yī)院收治的84 例急性腦梗死患者，男性45 例，女性39 例；年齡44～77 歲，平均（65.22±5.76）歲；平均發(fā)病至入院時(shí)間（10.30±1.08）h；梗死部位：基底節(jié)29 例，顳葉24 例，額葉23 例，頂葉8 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?9 例，冠心病22 例，高血壓11 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》所描述的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)影像學(xué)檢查確診；生命體征平穩(wěn)，發(fā)病時(shí)間在24 h 內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有惡性腫瘤者；伴有免疫功能、凝血功能異常者；伴有出血性疾病、臟器功能不全者；合并消化道潰瘍者；近期發(fā)生腦卒中者；對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者；接受溶栓、抗凝藥物治療者。

1.2 藥物

依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液由先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg，產(chǎn)品批號(hào)201025、210612、220507；腦蛋白水解物注射液由河北智同生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)20201105、20210816、20220718。

1.3 分組和治療方法

將84 例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各42 例。對(duì)照組男性23 例，女性19例；年齡44～75 歲，平均（65.15±5.73）歲；發(fā)病至入院平均時(shí)間（10.32±1.08）h；梗死部位：基底節(jié)15 例，顳葉13 例，額葉11 例，頂葉3 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?4 例，冠心病12 例，高血壓5例。治療組男性22 例，女性20 例；年齡45～76歲，平均（65.28±5.86）歲；發(fā)病至入院平均時(shí)間（10.27±1.13）h；梗死部位：基底節(jié)14 例，顳葉11例，額葉12 例，頂葉5 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?5例，冠心病10 例，高血壓6 例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者靜脈滴注予腦蛋白水解物注射液，取250 mL 生理鹽水，加入腦蛋白水解物注射液10 mL，1 次/d；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，15 mL 加入100 mL 生理鹽水，2 次/d。兩組均連續(xù)用藥2 周。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]

基本痊愈：治療后，患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分與治療前比較下降91%～100%，可進(jìn)行正常工作；顯效：治療后，患者NIHSS評(píng)分與治療前比較下降46%～90%，可進(jìn)行基礎(chǔ)工作；有效：治療后，患者NIHSS 評(píng)分與治療前比較下降18%～45%，工作受到影響；無(wú)效：治療后，患者NIHSS 評(píng)分與治療前比較下降≤17%或增加，無(wú)法進(jìn)行正常工作。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1 NIHSS 評(píng)分 包括面癱、視野、凝視、意識(shí)、肢體共濟(jì)失調(diào)、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、忽視、感覺(jué)、構(gòu)音障礙等因子，分值0～42 分，分值越高則神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[8]。

1.5.2 血清細(xì)胞因子水平 治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NGF、MMP-9 及NT-proBNP 水平，試劑盒由上海博湖生物科技有限公司提供，操作按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀(guān)察

記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常，如用藥期間患者皮膚的顏色、紋理或外觀(guān)發(fā)生異常變化的現(xiàn)象，可判定為皮疹；腹脹、腹痛、便秘、腹瀉，可判定為胃腸道反應(yīng)；常規(guī)肝功能檢查結(jié)果可見(jiàn)指標(biāo)超出參考值的上限和下限，體格檢查（觀(guān)察皮膚鞏膜顏色、觸診肝臟大小、判斷有無(wú)肝區(qū)觸痛、Murphy 征等）可見(jiàn)異常，存在既往病史（有無(wú)肝炎病毒接觸史、飲酒情況、不潔飲食、藥物毒物史、家族史等），可判定為肝功能異常。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有資料都采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用表示，行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.86%，顯著高于對(duì)照組的71.73%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組NIHSS 評(píng)分比較

治療1、2 周兩組NIHSS 評(píng)分均較治療前有所下降（P＜0.05），且治療組下降程度更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組NIHSS 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 兩組NIHSS 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療同期比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group in the same period

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組患者血清NGF 水平均較治療前顯著上升，MMP-9、NT-proBNP 水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組血清細(xì)胞因子水平改善更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 3 Comparison on serum cytokines between two groups ()

表3 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 3 Comparison on serum cytokines between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對(duì)照組發(fā)生皮疹2 例，胃腸道反應(yīng)1 例，肝功能異常2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是11.90%；治療組發(fā)生皮疹1 例，胃腸道反應(yīng)2 例，肝功能異常1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是9.52%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

相關(guān)調(diào)查顯示，在急性腦血管疾病中急性腦梗死病例人數(shù)占2/3，死亡人數(shù)20%～30%[9]。該病病情發(fā)展迅速，短時(shí)間內(nèi)患者可出現(xiàn)口齒不清、感覺(jué)麻木、口角歪斜等，神經(jīng)功能出現(xiàn)不可逆損傷?；A(chǔ)研究表明，急性腦梗死發(fā)病時(shí)病灶部位神經(jīng)功能受損主要與局部鈣離子超載、自由基損傷、炎癥反應(yīng)及興奮性氨基酸表達(dá)水平升高有關(guān)，并在病灶周?chē)纬扇毖靼祹10]。急性腦梗死的治療應(yīng)注重減輕或逆轉(zhuǎn)缺血明暗帶神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善局部血液循環(huán)，并積極預(yù)防缺血再灌注損傷。

注射用腦蛋白水解物是臨床常用于治療神經(jīng)疾病的藥物，可透過(guò)人體血腦屏障，在大腦皮質(zhì)和海馬發(fā)揮作用，使受損的神經(jīng)元細(xì)胞獲取保護(hù)和修復(fù)，且該藥能重塑大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。祝善堯等[11]對(duì)急性腦梗死患者予以腦蛋白水解物注射液聯(lián)合尿激酶治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物注射液能進(jìn)一步提高療效，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腦動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但有研究指出，單純采用注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效有限，聯(lián)合其他藥物的療效更佳[12]。依拉達(dá)奉右莰醇是神經(jīng)保護(hù)劑，由依拉達(dá)奉和右莰醇2 種成分組成，藥理學(xué)研究表明，與依拉達(dá)奉相比，該藥具有更好的長(zhǎng)時(shí)程治療效果，2 種藥物成分均對(duì)腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用，依拉達(dá)奉主要通過(guò)清除氧自由基發(fā)揮抗氧化性、減少炎癥介質(zhì)釋放、降低血腦屏障通透性、保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)及血管內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制實(shí)現(xiàn)腦損傷保護(hù)作用[13-14]。右莰醇則通過(guò)抗血栓、舒張血管、干擾血腦屏障的破壞、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、促進(jìn)血管生成、神經(jīng)元修復(fù)等途徑發(fā)揮腦損傷保護(hù)作用[15-16]。

本研究治療組患者經(jīng)依拉達(dá)奉右莰醇與注射用腦蛋白水解物聯(lián)合治療后，其治療總有效率高達(dá)92.86%，與單純應(yīng)用注射用腦蛋白水解物治療的對(duì)照組相比療效更優(yōu)。究其原因，2 藥合用能迅速發(fā)揮作用，清除氧自由基，穩(wěn)定腦血流速度，阻斷腦部病變?nèi)缒X水腫、腦梗塞繼續(xù)發(fā)展，降低腦神經(jīng)氧化損傷，達(dá)到治療腦梗死的目的。張穎楠等[17]指出依達(dá)拉奉右莰醇可通過(guò)降低氧化應(yīng)激指標(biāo)水平改善急性前循環(huán)腦梗死患者的神經(jīng)缺損情況。另外曹廣輝等[18]應(yīng)用依達(dá)拉奉右莰醇治療腦損傷，發(fā)現(xiàn)該藥能有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦代謝水平。這些研究進(jìn)一步證實(shí)依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)腦損傷的保護(hù)作用，可提高急性腦梗死的治療效果。

NGF 屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在大腦腦干、皮質(zhì)、海馬的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，具有促進(jìn)神經(jīng)纖維再生和再發(fā)育的作用[19]。MMP-9 由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成與分泌，腦梗死發(fā)作后，MMP-9 分泌增加，相關(guān)研究證實(shí)，急性腦梗死患者血清MMP-9 水平顯著高于健康人群，且與腦組織損傷呈正相關(guān)[20]。BNP 在急性腦梗死的早期診斷具有重要價(jià)值，可作為敏感生物學(xué)標(biāo)志物，NT-proBNP 屬于BNP 的前體，已有資料證實(shí)急性腦梗死患者血清NT-proBNP水平升高，且隨著神經(jīng)功能缺損程度增加，其水平越高[21]。本研究治療組治療后血清NGF 水平較對(duì)照組升高，MMP-9 及NT-proBNP 水平與對(duì)照組比較明顯降低，說(shuō)明依拉達(dá)奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療能有效升高急性腦梗死患者的血清NGF 水平，降低MMP-9 及NT-proBNP 水平。本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行NIHSS 量表評(píng)估，結(jié)果可見(jiàn)治療組治療1、2 周兩組NIHSS 評(píng)分的下降程度與對(duì)照組相比更明顯，說(shuō)明兩藥聯(lián)用對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)作用更優(yōu)，這與依拉達(dá)奉右莰醇能增加神經(jīng)保護(hù)活性，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，調(diào)節(jié)與神經(jīng)功能相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。另外本研究結(jié)果可見(jiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無(wú)差異，說(shuō)明兩藥聯(lián)用安全可靠，并不增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效顯著，能有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，可以提高血清NGF，降低MMP-9及NT-proBNP 水平，且安全性可靠，值得臨床推廣使用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突