何姍姍 郭雨龍 郭金銳 郭濤

心臟收縮力調(diào)節(jié)器（CCM）是治療心力衰竭（心衰）的新器械，已被證實(shí)可增強(qiáng)心衰患者的心肌收縮力，改善心功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。目前全球使用CCM 的患者超過(guò)6 000 例，我國(guó)第一臺(tái)CCM 于2014 年12 月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院植入[1]。

1 CCM概念及工作原理

CCM 來(lái)自于美國(guó)Impulse Dynamics 公司的OPTIMIZER 系統(tǒng)，由Shlomo Ben-Haim 教授發(fā)明，第一代Optimizer 于2001 年1 月被批準(zhǔn)上市，為4 根導(dǎo)線設(shè)計(jì)，電池一次性持續(xù)使用時(shí)間為6～8 個(gè)月。第二代Optimizer Ⅱ采用3 根導(dǎo)線植入。第三代Optimizer Ⅲ于2004 年3 月被批準(zhǔn)上市，電池可以無(wú)限充電[2]。第四代Optimizer Ⅳ于2013 年在歐洲首次使用，其尺寸縮小。2021 年，第五代Optimizer Smart 被批準(zhǔn)上市，Optimizer Smart 僅需要2 根導(dǎo)線，且可用于心房顫動(dòng)（房顫）患者。第六代超小型CCM 和第七代兼有埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）功能的CCM 已進(jìn)入上市前研究。兼有ICD 功能的CCM 將ICD 和CCM 組合到同一系統(tǒng)中，僅有1 個(gè)脈沖發(fā)生器、1 根起搏導(dǎo)線和1 根ICD 導(dǎo)線，獨(dú)特的雙電池設(shè)計(jì)結(jié)合充電技術(shù)可使CCM 的使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20 年[3]。

Optimizer Smart 系統(tǒng)通過(guò)2 根導(dǎo)線調(diào)節(jié)心臟收縮力，其工作原理是在心肌絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放雙向強(qiáng)刺激（電壓7.5 V，脈寬5 ms，4 個(gè)脈沖共歷時(shí)20 ms），一過(guò)性增加跨膜鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，進(jìn)而改善心肌收縮強(qiáng)度及效率，提高每搏輸出量，改善血流動(dòng)力學(xué)，糾治收縮性心衰，但不增加耗氧量[2]。該系統(tǒng)由3 個(gè)主要組件構(gòu)成：Optimizer Smart 植入式脈沖發(fā)生器、程控器和充電器。脈沖發(fā)生器大小與ICD 脈沖發(fā)生器相似，可通過(guò)體外程控儀進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，釋放的能量是標(biāo)準(zhǔn)起搏信號(hào)的50～100 倍；脈沖發(fā)生器電池是可充電的鋰電池，每次充電90 min（每周充電1 次）。CCM 每次工作1 h，每天工作5～7 h，工作時(shí)間間隔至少2.5 h。CCM總時(shí)長(zhǎng)20 ms 的雙相直流方波電刺激只在感知QRS波30 ms后的心室肌絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放（見(jiàn)圖1），不會(huì)導(dǎo)致心律不齊。

圖1 CCM工作方式

2 作用機(jī)制

2.1 影響心肌細(xì)胞中的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)

CCM 導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)Ca2+瞬態(tài)幅度增加的機(jī)制為：（1）CCM 通過(guò)激活 ryanodine 受體（RyR）使RyR 開(kāi)放增加，RyR 的開(kāi)放持續(xù)時(shí)間增加，但不會(huì)在舒張期耗盡肌漿網(wǎng)（SR）中的Ca2+。RyR 通過(guò)與肌鈣蛋白C（TnC）結(jié)合，刺激心肌收縮和（或）增加電導(dǎo)率[4]。（2）CCM 促使電壓依賴性L 型鈣通道（LTCC）表達(dá)增加和（或）再激活，增加心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流和SR 中Ca2+負(fù)荷，延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。（3）CCM 通過(guò)肌膜Na+/Ca2+交換器（NCX）增加Ca2+瞬時(shí)內(nèi)流，雙相 CCM 脈沖通過(guò)NCX 使Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)，增加Ca2+內(nèi)流，并導(dǎo)致SR的二次Ca2+負(fù)載[5]。（4）CCM 增加受磷蛋白磷酸化鈣ATP 酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增高，增強(qiáng)心肌收縮力[6]。見(jiàn)圖2。

2.2 改善心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)

長(zhǎng)期CCM 治療可減少心肌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，減輕心肌纖維化程度。Imai 等[6]給予慢性心衰犬3 個(gè)月CCM 治療，發(fā)現(xiàn)CCM 使刺激位點(diǎn)附近及遠(yuǎn)離刺激位點(diǎn)心肌組織中的纖維化比例降低，心肌細(xì)胞橫截面積減小，提示長(zhǎng)期CCM治療可改善心肌重構(gòu)。張飛飛等[7]通過(guò)升主動(dòng)脈根部套扎法建立兔慢性心衰模型，觀察CCM 對(duì)慢性心衰兔心肌纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)CCM 可下調(diào)慢性心衰兔心肌組織中MMP-2、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，降低心肌組織中膠原纖維沉積。

2.3 調(diào)節(jié)功能性蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)胎兒基因型表達(dá)

CCM 可上調(diào)心衰患者心肌組織中微小RNA（miRNA）-133 的表達(dá)水平[8]，抑制心肌細(xì)胞肥大，Shan 等[9]研究表明，miRNA-133 可調(diào)節(jié)狗心房成纖維細(xì)胞中靶蛋白轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平，抑制心肌纖維化。CCM 可恢復(fù)S100 鈣結(jié)合蛋白A1（S100A-1）活性，增加其表達(dá)水平，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)[10]，增強(qiáng)肌絲滑動(dòng)收縮，減少細(xì)胞凋亡及抑制心肌重構(gòu)。

在患有心衰的動(dòng)物中長(zhǎng)期使用CCM，可使心肌胎兒基因表達(dá)反向重構(gòu)為正常成人的基因表達(dá)。Butter 等[11]測(cè)試CCM 信號(hào)在順序打開(kāi)、關(guān)閉各3 個(gè)月后，對(duì)心衰患者心肌基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)CCM 治療后患者A 型和B 型利鈉肽、p38 絲裂原活化蛋白激酶及p21 Ras 的表達(dá)均降低，而α-肌球蛋白重鏈（α-MHC）、心肌肌漿網(wǎng)鈣ATP 酶2a（SERCA2a）、受磷蛋白和蘭尼堿受體的表達(dá)均增加，提示CCM 治療可逆轉(zhuǎn)心肌胎兒基因程序，并使肌漿網(wǎng)Ca2+循環(huán)和牽張反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)正?；?。

2.4 參與心臟功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)

CCM 能激活迷走神經(jīng)和減少交感神經(jīng)過(guò)度激活，調(diào)控自主神經(jīng)平衡。目前有關(guān)CCM 對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用觀點(diǎn)不一，有研究證實(shí)CCM 治療可降低心臟交感神經(jīng)活性[12]，部分研究認(rèn)為CCM 作用機(jī)制與心臟交感神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放無(wú)關(guān)，CCM 可增強(qiáng)心肌組織β1 受體表達(dá)[3,6]。已有研究證實(shí)CCM 聯(lián)合β 受體阻滯劑治療對(duì)心臟有益，CCM 可增強(qiáng)正性肌力，但不激活交感神經(jīng)[13]。

2.5 減弱心肌自噬，改善心肌代謝

慢性心衰患者心肌細(xì)胞自噬增強(qiáng)，給予CCM干預(yù)后，心肌組織Beclin1 和微管相關(guān)蛋白輕鏈3B（LC3B）的蛋白表達(dá)水平明顯下降，P62 蛋白表達(dá)水平升高，通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路，可減弱心肌細(xì)胞自噬，改善心衰兔心肌舒縮功能[14]。CCM 也可通過(guò)改善心肌線粒體功能改善心肌的能量供應(yīng)[15]。

3 CCM臨床應(yīng)用指征

2021 年歐洲心衰指南中提到，CCM 適用于竇性心律、不適合心臟再同步化治療（QRS 波時(shí)限＜130 ms）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）25%～45%且優(yōu)化藥物治療后仍有癥狀的紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和（或）18 歲以上心衰患者。目前CCM 已發(fā)展至第五代，較第四代最大的優(yōu)勢(shì)是無(wú)需植入心房導(dǎo)線，也適用于持續(xù)性房顫患者[16]。CCM 治療不適用于：（1）有傳統(tǒng)起搏器適應(yīng)證的患者；（2）接受過(guò)機(jī)械瓣膜三尖瓣置換術(shù)的患者；（3）沒(méi)有合適的導(dǎo)線植入通路的患者。

4 CCM治療慢性心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

Pappone 等[17]率先在1 項(xiàng)非盲觀察性研究中入選13 例藥物難治性心衰患者（NYHA 心功能Ⅲ級(jí)），植入CCM 32 周后，發(fā)現(xiàn) LVEF 由（23±7）%上升至（29±7）%，而心律失常發(fā)生率無(wú)明顯變化。FIX-HF-3 研究[18]是評(píng)估CCM 臨床療效的觀察性研究，納入23 例藥物難治性心衰患者（LVEF≤35%、NYHA 心功能Ⅲ級(jí)），植入CCM 8 周后，CCM 組LVEF、心功能分級(jí)、6 分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）及心衰明尼蘇達(dá)評(píng)分（MLHFQ）均顯著改善。

FIX-HF-4 研究[19]是1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲雙交叉研究，納入168 例心衰患者（LVEF＜35%、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)），第一組（n＝80）先打開(kāi)CCM 治療3 個(gè)月，后關(guān)閉3 個(gè)月，第二組（n＝84）先關(guān)閉CCM 3 個(gè)月，后打開(kāi)3 個(gè)月。前3 個(gè)月2 組峰值攝氧量增加，MLHFQ 改善（P＝0.03）。第二組因3 個(gè)月后轉(zhuǎn)為CCM 治療，患者所有參數(shù)繼續(xù)改善，第一組因停用CCM 治療，患者所有參數(shù)反而惡化。2 組在打開(kāi)和關(guān)閉 CCM 期間不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明接受CCM 治療是安全的，2 組患者在CCM 積極治療3 個(gè)月期間，患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量顯著改善。

FIX-HF-5 研究[20]是在美國(guó)50 個(gè)中心進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)，納入428 例優(yōu)化藥物治療（OMT）后NYHA 心功能仍為Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤35% 的患者，患者分為OMT+CCM 組（n＝215）和單獨(dú)OMT 組（n＝213）。隨訪12 個(gè)月后，該研究研究達(dá)到安全終點(diǎn)。之后，在近1 年隨訪中，OMT 組103 例患者出現(xiàn)不良事件（52%），OMT+CCM 組112 例患者出現(xiàn)不良事件（48%），提示與單獨(dú)使用藥物相比，聯(lián)合CCM 的非劣效性。與OMT 組相比，OMT+CCM 組峰值攝氧量提高了0.65 mL·kg-1·min-1（P＝0.024），MLHFQ 降 低9.7 分（P＜0.01），6MWT 及心功能均有顯著改善，2 組間無(wú)氧通氣閾值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)CCM 在長(zhǎng)期治療中具有良好的安全性及有效性。此外，在CCM 組中，LVEF≥25%的患者無(wú)氧通氣閾值及MLHFQ、NYHA 心功能分級(jí)指標(biāo)較LVEF＜25%的患者有明顯改善。

Giallauria 等[21]的meta 分析納入3 項(xiàng)研究的641 例患者，結(jié)果提示CCM 顯著改善了峰值攝氧量、6MWT 及MLHFQ。亞組分析提示，峰值攝氧量在60 歲以上患者和LVEF 25%～45%的患者中增加更顯著。該研究表明CCM 可有效提高心衰患者運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。

FIX-HF-5C 研究[22]是1 項(xiàng)對(duì)FIX-HF-5 研究的確證研究，納入160例25%≤LVEF≤45%（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)）的心衰患者，隨機(jī)分為OMT 組（n＝86）和OMT+CCM 組（n＝74），分別記錄基線、第12 周、第24 周的峰值攝氧量（主要終點(diǎn)），MLHFQ，NYHA 心功能分級(jí)和6MWT，結(jié)果顯示OMT+CCM 組的MLHFQ、心功能分級(jí)和6MWT均明顯優(yōu)于OMT 組（P均＜0.001）。第24 周時(shí)，OMT+CCM 組和OMT 組心血管死亡和心衰住院的復(fù)合比例分別為2.9%和10.8%（P＝0.048）。該研究表明CCM 是安全的，可提高特定心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，并降低其住院次數(shù)。FIX-HF-5 和FIX-HF-5C 研究按照LVEF 值將患者分為L(zhǎng)VEF＜35% 組（OMT 組n＝49、OMT+CCM 組n＝47）與LVEF≥35% 組（OMT 組n＝145、OMT+CCM 組n＝130），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與LVEF＜35%組比較，LVEF≥35%的心衰患者在CCM 治療后MLHFQ、心功能分級(jí)、6MWT、峰值攝氧量均有顯著改善，表明LVEF≥35%的心衰患者接受CCM 治療的獲益更大。

CCM-REG 研究[23]旨在評(píng)估CCM 對(duì)同一人群住院率和死亡率的長(zhǎng)期影響。該研究納入140 例心衰患者（25%≤LVEF≤45%），根據(jù)LVEF 值再分為35%≤LVEF≤45%組（n＝57）、25%≤LVEF＜35%組（n＝83），結(jié)果顯示2 組患者2 年的心血管和心衰住院率較植入CCM 前均明顯降低（P＜0.001），且MLHFQ 和NYHA 心功能分級(jí)明顯改善，總體和25%≤LVEF＜35%組患者的3 年總死亡率與西雅圖心衰模型（SHFM）預(yù)測(cè)值相似且低于35%≤LVEF≤45%組的預(yù)測(cè)值。

Kuschyk 等[24]的1 項(xiàng)前瞻性注冊(cè)研究納入來(lái)自51 個(gè)中心、503 例接受CCM 治療的患者，根據(jù)LVEF 值分3 組（LVEF≤25% 組、LVEF 26%～34%組和LVEF≥35%組），又根據(jù)心律情況分為房顫組（AF）和竇性心律組（NSR）。與基線相比，24 個(gè)月的CCM 治療明顯提高了患者的NYHA 心功能分級(jí)、MLHFQ 和LVEF（P均＜0.001），LVEF 在LVEF≤25%組改善最明顯，且與心房節(jié)律無(wú)關(guān)。整個(gè)隊(duì)列的心血管住院率明顯下降（P＜0.001）。LVEF 26%～34% 組 和LVEF≥35%組1 年和3 年的估計(jì)生存率均顯著優(yōu)于明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量調(diào)查表（MAGGIC）預(yù)測(cè)的生存率。該研究提示CCM 治療可改善患者心功能和生活質(zhì)量，降低心衰住院率。

FIX-HF-5C2 研究[16]納入 60 例25%≤LVEF≤45%（NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)）且符合CCM 治療指征的患者，其中房顫患者占15%，所有受試者均接受 Optimizer 2 根導(dǎo)線植入，相對(duì)于先前FIX-HF-5C 研究（3 導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)）的受試者，2 項(xiàng)研究導(dǎo)線的CCM 信號(hào)傳導(dǎo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與植入3 根導(dǎo)線的患者相比，植入2 根導(dǎo)線的患者峰值攝氧量在24 周時(shí)提高了1.72 mL·kg-1·min-1，不良事件發(fā)生率減少（0 對(duì)8%，P＝0.03）。CCM對(duì)房顫患者與對(duì)竇性心律患者有相似的療效和安全性。

5 小結(jié)

CCM 尚需解決的問(wèn)題：（1）CCM 適應(yīng)人群。對(duì)于心肌壞死面積大、纖維化嚴(yán)重、二尖瓣反流重、射血分?jǐn)?shù)顯著降低的患者，單純應(yīng)用CCM 效果可能不佳。（2）最佳導(dǎo)線植入位置和距離、最佳CCM 信號(hào)大小和激動(dòng)時(shí)程。（3）CCM 與ICD等其他心血管植入型電子器械聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的導(dǎo)線數(shù)量。植入導(dǎo)線增多會(huì)增加三尖瓣反流，但目前尚缺少CCM 與ICD、心臟同再同步化治療等聯(lián)合應(yīng)用的研究。（4）CCM 遠(yuǎn)期療效。目前缺少有關(guān)CCM 的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，CCM 遠(yuǎn)期療效尚不可知。

心衰有較高的發(fā)病率和患病率，預(yù)后較差，對(duì)于優(yōu)化藥物治療后仍然有癥狀的心衰患者，可以考慮給予CCM 治療。CCM 已被證明在減少心衰住院，改善癥狀、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量等方面是安全有效的，有望成為傳統(tǒng)療法的重要補(bǔ)充。