朱芳萱 盧鋒 李衛(wèi) 楊建榮

高血壓促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）形成，導(dǎo)致心血管疾病事件的發(fā)生，我國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)中90%以上合并高血壓[1]。為高血壓患者早期AS 的發(fā)生提供預(yù)警，及早干預(yù)AS，延緩AS 進(jìn)展，是降低不良心血管事件發(fā)生的重要策略。

高濃度同型半胱氨酸（Hcy）抑制內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的生成，促進(jìn)氧化應(yīng)激。ROS 干擾脂蛋白的代謝，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能紊亂，加速細(xì)胞變性和壞死，促進(jìn)AS 斑塊形成[2]。脂蛋白a[Lp(a)]由低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B（ApoB）-100通過(guò)二硫鍵與載脂蛋白A（ApoA）連接而成。血漿Lp(a)中同時(shí)含有LDL 顆粒和ApoA，因此血漿Lp(a)水平＞300 mg/L 的人群患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)較其他人明顯升高[3-4]。已有研究表明，Hcy 和Lp(a)均與AS 發(fā)病相關(guān)，本研究探討聯(lián)合檢測(cè)高血壓患者血清Hcy、Lp(a)水平在AS 早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年1 月至2022 年5 月在本院健康體檢中確診高血壓的患者650 例，其中男性464 例，女性186 例，年齡23～80 歲，中位年齡43 歲，根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）將高血壓患者分為AS 組（n＝326，IMT＞1.2 mm），非AS 組（n＝324，IMT≤1.2 mm）。記錄患者的一般臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性心臟病、風(fēng)濕性疾病、凝血功能障礙、肝腎功能不全、惡性腫瘤患者。

1.2 樣本收集

患者于早上8 點(diǎn)采集空腹肘靜脈血2 mL，離心后收集血清，放置于AU5400 型全自動(dòng)生化儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司），采用酶循環(huán)法檢測(cè)血清Hcy 水平，免疫比濁法檢測(cè)血清Lp(a)水平。根據(jù)《H 型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》，將空腹血漿Hcy≥10 μmol/L 作為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 動(dòng)脈粥樣硬化檢查

采用PHIL5500 彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），確定是否有動(dòng)脈粥樣硬化形成。以IMT＞1.2 mm 為診斷AS 的指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，二元logistic 回歸分析AS 相關(guān)危險(xiǎn)因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線），計(jì)算Hcy、Lp(a)單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AS 風(fēng)險(xiǎn)的臨界值及曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1 AS組與非AS組一般臨床資料比較

AS 組的血Hcy、Lp(a)、LDL-C 水平明顯高于非AS 組（P均＜0.05），2 組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、尿酸（UA）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 AS組與非AS組一般資料比較

2.2 AS的危險(xiǎn)因素分析

將高血壓患者有無(wú)AS 作為因變量，LDL-C、Hcy、Lp(a)作為自變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析。結(jié)果顯示Hcy、Lp(a)、LDL-C 是影響AS 的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化二元logistic回歸分析

2.3 Hcy、Lp(a)單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AS的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線顯示，Hcy 預(yù)測(cè)AS 風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.829，95%CI：0.797～0.861，臨界值為14.15 μmol/L；Lp(a) 的AUC 為0.841，95%CI：0.807～0.876，臨界值為320 mmol/L。Hcy 和Lp(a) 對(duì)于預(yù)測(cè)AS風(fēng)險(xiǎn)均有顯著意義（P均＜0.05）。Hcy、Lp(a)聯(lián)合預(yù)測(cè)AS 風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.942，95%CI：0.926～0.958，敏感度為83.8%，特異性為85.2%，Hcy、Lp(a) 聯(lián)合檢測(cè)相對(duì)于單項(xiàng)Hcy 或Lp(a)檢測(cè)對(duì)AS 風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更有價(jià)值，準(zhǔn)確性更高。Hcy、Lp(a)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AS 風(fēng)險(xiǎn)的擬合公式為：Logit(P)＝-7.604+0.357×Hcy+0.011×Lpa。見(jiàn)表3，圖1。

圖1 Hcy、Lp(a)預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

表3 Hcy、Lp(a)預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析

3 討論

高血壓是引起AS 的重要危險(xiǎn)因素，炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉著是AS 的重要機(jī)制。曾有調(diào)查顯示，我國(guó)75%的高血壓患者同時(shí)合并HHcy，因此，在降壓的同時(shí)補(bǔ)充葉酸降低Hcy，可以有效降壓及減少心血管事件的發(fā)生[6-7]。不同個(gè)體中血Lp(a)水平不同，但血Lp(a)＞300 mg/L 者患AS 的風(fēng)險(xiǎn)是血Lp(a)＜300 mg/L 者的2 倍[8]。因此，檢測(cè)高血壓患者血清中Hcy 及Lp(a)水平有助于早期預(yù)測(cè)和診斷AS。

Hcy 水平升高可以觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管中活性物質(zhì)生成，致使血管壁彈性下降，促使AS 的發(fā)生。Wald 等[9]研究顯示，Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加33%；而Hcy 每降低3 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低16%。此外，高華等[10]研究表明，急性腦梗死患者血Lp(a)水平與IMT 厚度呈正相關(guān)。有研究顯示，缺血性腦卒中患者血Lp(a)水平獨(dú)立于膽固醇等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，且與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。Lp(a)促進(jìn)AS發(fā)生的機(jī)制為：Lp(a)通過(guò)受體或非受體進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，與糖蛋白、膠原蛋白等結(jié)合，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子分泌釋放，巨噬細(xì)胞的吞噬作用加強(qiáng)，繼而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，參與AS 斑塊的形成。此外，Lp(a)在動(dòng)脈壁上通過(guò)氧化修飾形成氧化型Lp(a)，相對(duì)于Lp(a)，氧化型Lp(a)致AS 作用更強(qiáng)。有病理研究結(jié)果顯示，在腦動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lp(a)和氧化型Lp(a)。本研究通過(guò)logistic 回歸分析顯示，Hcy、Lp(a）是影響AS 的危險(xiǎn)因素。HHcy 還可以引起血脂代謝異常，加速低密度脂蛋白的氧化，而Lp(a)包含有LDL-C 和ApoA，Lp(a)較LDL-C致AS 的作用更大。同時(shí)，Lp(a)還可以誘導(dǎo)并增加炎癥因子及內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)[11-12]，加速AS 的形成。Cioni 等[13]在單變量分析研究中發(fā)現(xiàn)，Hcy 和Lp(a)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變顯著相關(guān)，在傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上增加評(píng)估Hcy≥15 μmol/L 和Lp(a)≥500 mg/L，可以提高對(duì)急性冠脈綜合征患者全身動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)，為二級(jí)預(yù)防提供機(jī)會(huì)。Hcy 和Lp(a)同時(shí)升高較其中單因素升高對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響更嚴(yán)重，可使Modified Gensini 評(píng)分更高[13]。本研究通過(guò)ROC 曲線證實(shí)Hcy、Lp(a)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高血壓患者早期AS 的AUC 高于兩者單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明兩者聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能較高。所以，對(duì)于高血壓患者，在嚴(yán)格控制血壓的同時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注Hcy 及Lp(a)的水平，評(píng)估AS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早期干預(yù)。

綜上所述，血Hcy、Lp(a)水平升高與AS 發(fā)生有關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)高血壓患者早期AS風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能，值得臨床重視。