劉利萍 張顏

【摘要】? 目的? ? 通過分析3例AL型腎淀粉樣變性患者的臨床及病理資料，提升對(duì)其的認(rèn)識(shí)，提高診斷敏感性，減少疾病誤診率。方法? ? 對(duì)2018年1月—2022年1月間騰沖市人民醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)皮腎穿刺活檢確診AL型腎淀粉樣變性的3例患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理檢測等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果? ? 2例患者表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，1例患者僅表現(xiàn)為輕度水腫及腎損傷，但病情進(jìn)展較快。所有患者剛果紅染色成陽性，偏振光顯微鏡檢可見雙折光。結(jié)論? ? 對(duì)于老年患者，出現(xiàn)不明原因腎損傷，輕中度蛋白尿，血尿不突出，應(yīng)考慮AL型腎淀粉樣變可能，及早進(jìn)行腎活檢幫助確診。

【關(guān)鍵詞】? 腎淀粉樣變性；AL型；病理特點(diǎn)；腎活檢

Clinicopathological characteristics of renal amyloidosis in AL cases were analyzed and literature reviewed

Liu Liping 1，Zhang Yan 2 .1 The People's Hospital of Tengchong City，Tengchong，Yunnan? 679100；2 The Yunnan Province Third People's Hospital，Kunming Yunnan? 650118

【Abstract】? Objective? ? To analyze the clinical and pathological data of 3 patients with AL renal amyloidosis，improve the understanding of AL renal amyloidosis disease，improve the diagnostic sensitivity and reduce the misdiagnosis rate. Methods? ? The clinical manifestations，laboratory examination，imaging examination and pathological examination of three patients diagnosed with percutaneous renal puncture biopsy of Tengchong People's Hospital between January 2018 and January 2022. Results? ? Two patients showed a typical nephrotic syndrome，and one patient showed only mild oedema and kidney injury，but it progressed rapidly.All patients were positive for Congo red staining and double refraction was visible by polarized light microscopy.Conclusion? ? For elderly patients with unexplained renal injury，mild to moderate proteinuria，AL amyloidosis should be considered，and renal biopsy should be performed early to help confirm the diagnosis.

【Key Words】? Renal amyloidosis；AL type；Pathology；Renal biopsy

中圖分類號(hào)：R446.8? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）13-0017-05

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.006

淀粉樣變性是一種全身性疾病，腎臟是其常見受累器官，腎淀粉樣變性主要分為AL型、AA型、家族性或遺傳性。AL型腎淀粉樣變性是一種特殊的類型，包括原發(fā)性和多發(fā)性骨髓瘤（MM）伴發(fā)，為單株漿細(xì)胞過多產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段（少數(shù)為重鏈蛋白）以淀粉樣纖維素的形式沉積在細(xì)胞外，而導(dǎo)致進(jìn)行性組織器官功能障礙。臨床呈現(xiàn)非特異多系統(tǒng)損害，除部分病例可發(fā)現(xiàn)MM等單克隆免疫球蛋白異常沉積外，多數(shù)無因可查，易漏診和誤診[1]。本研究回顧性分析了3例腎淀粉樣變性患者的臨床資料，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)臨床診斷敏感性。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 對(duì)2018年1月—2022年1月騰沖市人民醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)皮腎穿刺活檢確診為腎淀粉樣變性的3例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。收集患者年齡、性別、癥狀、體征、發(fā)病時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查等。腎臟損害指標(biāo)：尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量及血肌酐及血清胱抑素C等，腎外器官受累情況。實(shí)驗(yàn)室資料見表1，影像學(xué)資料見表2。

例1，男，67歲，因“腹脹伴四肢浮腫、胸悶20余天”于2018年7月入消化內(nèi)科。入院前20余天無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，伴四肢浮腫、胸悶、尿中泡沫增多，尿量減少至1 000 mL/24h左右。無頭痛、胸痛、心悸；無脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍；無咳嗽咳痰；無腹痛、腹瀉、嘔吐、黑便；無尿頻、尿急、尿痛；無畏寒發(fā)熱等。入院后完善相關(guān)檢查，于2018年7月10日行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)，確診為腎淀粉樣變性AL型。

例2，男，53歲，因“四肢乏力4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高4 d”于2021年7月入院?；颊?021年3月上旬無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，當(dāng)時(shí)未在意，未診療。入院前3 d無明顯誘因出現(xiàn)眼瞼水腫。無頭昏、頭痛；無心悸、胸悶、胸痛；無喘息；無腹瀉、腹痛、腹脹；無尿路刺激征。無脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象等。行相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，給予口服“阿魏酸哌嗪片、百令膠囊”對(duì)癥治療后眼瞼水腫消退，乏力無明顯緩解。于2021年7月14日行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)，確診腎淀粉樣變性AL型?；颊哂?021年11月到上級(jí)醫(yī)院行骨髓穿刺，未發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞，但完善心臟超聲檢查，考慮淀粉樣變累及心臟可能，于2022年2月反復(fù)發(fā)生體位性低血壓入住本科，完善相關(guān)檢查，考慮合并肝硬化，2月中旬患者病情惡化，家屬放棄治療出院。

例3，女，60歲，“反復(fù)水腫10余年”于2022年1月入院，水腫位于眼瞼及雙下肢，水腫呈凹陷性、對(duì)稱性。反復(fù)多次在外院檢查未發(fā)現(xiàn)異常，2021年12月水腫再發(fā)，伴尿中泡沫增多，尿量正常。門診檢查：發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性，血漿蛋白低，血脂升高，血肌酐正常，于2022年1月11日入住本科。完善腎穿刺活檢未見明顯腎小球、腎間質(zhì)、腎小管病變。臨床診斷：腎病綜合征，給予足量醋酸潑尼松片口服，定期返院復(fù)查，遵醫(yī)囑減量激素。2022年2月下旬，常規(guī)門診復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷，于2022年3月上旬再次入住本科。排除肝炎、自身免疫性肝損傷、脈管炎、血管炎等疾病引起的肝損傷后，多次給腎活檢標(biāo)本厚切片行剛果紅染色后，確診腎淀粉樣變性AL型。

1.3? ? 病理學(xué)檢查? ? 腎臟標(biāo)本送檢復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，行光鏡檢查（HE 染色、PAS、PASM 染色）；免疫熒光染色（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，補(bǔ)體C1q、C3，Kappa，Lambda）；剛果紅染色、偏振光顯微鏡及透射電鏡檢查，見表3。病情惡化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表4。

由于基層條件受限，3例患者僅有例2到上級(jí)醫(yī)院行骨髓穿刺檢查，但未發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 一般資料? ? 本研究，除外移植腎及重復(fù)腎活檢患者，腎活檢數(shù)共計(jì)276例，其中3例（1.08%）確診為腎淀粉樣變性。1例為女性，2例患者為男性，患者平均年齡為（60±4.95）歲，平均尿蛋白水平為（3811.15±1 329.60）mg，平均血漿白蛋白水平為（31.43±7.40）g/L，平均血肌酐水平為（134±44.64）μmol/L，患者均無腎臟病家族史。

2.2? ? 臨床表現(xiàn)? ? 2例患者有輕到中度的蛋白尿，輕度腎功能受損，發(fā)病時(shí)血壓尚正常。例1僅有腎臟受累，但未發(fā)現(xiàn)心臟、肝臟、心臟、脾臟、胃腸道、肝、神經(jīng)組織、軟組織、甲狀腺、腎上腺受累情況。例2有腎臟、脾臟受累，未發(fā)現(xiàn)心臟、肝臟、胃腸道、肝、神經(jīng)組織、軟組織、甲狀腺、腎上腺受累情況。但在發(fā)病后10個(gè)月內(nèi)例2已經(jīng)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、肝臟受累情況。例3發(fā)病時(shí)僅有臨床表現(xiàn)為腎臟受累，但2個(gè)月后進(jìn)展至肝臟受累。

2.3? ? 腎組織病理學(xué)特點(diǎn)? ? 2例男性患者HE、PAS、PASM染色可見淀粉樣物沉積于腎小球、腎小管基底膜、間質(zhì)及血管壁，染色明顯變淡，嗜伊紅性。免疫熒光染色均有Lambda蛋白沉積，剛果紅染色呈磚紅色，偏振光顯微鏡下呈典型的蘋果綠、雙折光現(xiàn)象。1例女患者，腎臟病理檢查剛果紅染色僅為弱陽性，偏振光顯微鏡下見微弱雙折光。但在紅色熒光顯微鏡下可見明確陽性。電鏡下可見系膜區(qū)雜亂排列的纖維絲存在。部分穿透GBM致密層形成骨棒樣或不規(guī)則凸起，腎小球基底膜部分節(jié)段足突融合。

3? ? 討論

免疫球蛋白輕鏈（AL）型淀粉樣變性病是系統(tǒng)性疾病，可累及多種重要器官。腎淀粉樣變性多見于中老年人，隨著我國社會(huì)人口老齡化的加劇，其腎淀粉樣變性發(fā)病率已從0.56%升高至1.5%～2%[1]。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系郭慕依對(duì)2006年以前近8 000例腎活檢資料行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，腎淀粉樣變性檢出率為0.58%[2]。本次發(fā)現(xiàn)的3例腎淀粉樣變性患者占同期腎活檢數(shù)的比例為1.08%，平均年齡（60±4.95）歲。與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致[3]。

覃喬靜等對(duì)10年間上海確診的56例腎淀粉變患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，75.0% 表現(xiàn)為典型的腎病綜合征[4]；但在本研究中，2例患者均僅表現(xiàn)為輕到中度的蛋白尿，輕度腎功能受損，并無典型的腎病綜合征表現(xiàn)，1例女患者表現(xiàn)為腎病綜合征。姚英等[5]發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)在腎小球沉積的程度與蛋白尿水平呈正相關(guān)，該院發(fā)現(xiàn)的2例男性淀粉樣變患者，腎臟病理中腎小球病變輕微，因而臨床表現(xiàn)蛋白尿輕微，與之相符。1例女患者表現(xiàn)為大量蛋白尿，可能與腎小球足突病變?nèi)诤嫌嘘P(guān)。

AL型淀粉樣變性是淀粉樣變性腎病最常見的類型 ，其與單克隆漿細(xì)胞增殖密切相關(guān) ，大多數(shù)患者表現(xiàn)為意義未明確單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS），部分患者為腎臟意義的單克隆球蛋白?。∕GRS）[6]。但在本研究中，例2行骨髓穿刺的患者并未發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞，考慮與發(fā)病時(shí)間尚短，漿細(xì)胞增殖不明顯有關(guān)。

根據(jù)AL型淀粉樣變性器官受累診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，例2患者在發(fā)病后10個(gè)月已經(jīng)出現(xiàn)除腎臟外的心臟、肝臟受累情況。目前發(fā)現(xiàn)，影響AL型淀粉樣變性患者預(yù)后的因素有：靶器官損傷、漿細(xì)胞病變[8]，且心臟受累程度對(duì)預(yù)后的影響大于其他任何器官。故例2患者疾病進(jìn)展快，惡性程度更高。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，除上述相關(guān)檢查項(xiàng)目以外，擬診淀粉樣變性的患者建議完善血清κ輕鏈、λ輕鏈檢測，如呈單一輕鏈陽性，即可確診為AL型淀粉樣變性[9]。推薦所有患者行血清/尿蛋白電泳、血清/尿免疫固定電泳、血清游離輕鏈、骨髓單克隆漿細(xì)胞增殖（骨髓流式檢查：CD38/CD138/CD45/CD56/CD19/CD20/cκ/cλ、骨髓活檢κ/λ輕鏈免疫組化）等檢查來獲取 AL 型淀粉樣變性的間接證據(jù)[10-11]。

治療方面，AL 型淀粉樣變性的患者一經(jīng)確診，應(yīng)按照預(yù)后分期、受累臟器功能、體能狀況及可獲得的藥物盡早開始治療。具體方案選擇如下：（1）首選自體外周血干細(xì)胞移植（ASCT）。移植適應(yīng)證：①年齡<70歲；②ECOG評(píng)分0～2分；③NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④心臟超聲射血分?jǐn)?shù)>45%，NT‐proBNP<5 000 ng/L，TnT<0.06 μg/L；⑤不吸氧血氧飽和度>95%；⑥總膽紅素<34 μmol/L（2 mg/dl）；⑦基線收縮壓>90 mmHg；⑧估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）>30 mL/（min·1.73 m2）；⑨無大量漿膜腔積液；⑩無活動(dòng)性感染[9]。（2）抗?jié){細(xì)胞治療。常用方案有硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD）、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（CyBorD）、硼替佐米/美法侖/地塞米松（BMD）、硼替佐米/來那度胺/地塞米松（BRD）[12-15]。在初治AL型淀粉樣變性患者中，前瞻性Ⅲ期臨床研究ANDROMEDA 的結(jié)果顯示在CyBorD基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗（DARA）皮下注射可使總有效率、器官緩解率以及主要器官無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）改善[16]，且DARA起效迅速，血液學(xué)起效中位時(shí)間1周[17]。目前美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)采用該方案治療該病，但在國內(nèi)療效尚待觀察。此外，尚需使用免疫調(diào)節(jié)藥物：常用方案有沙利度胺/地塞米松（TD）、來那度胺/地塞米松（RD）、來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（CRD）、泊馬度胺/地塞米松（PD）[18-21]。對(duì)于不適宜外周血干細(xì)胞移植的老年患者，常用方案為美法侖+地塞米松（MD）。對(duì)于繼發(fā)于淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者，以抗血液系統(tǒng)腫瘤治療為主。（3）加強(qiáng)對(duì)癥支持治療：①給予低鹽飲食，鈉鹽攝入小于6 g/日。②當(dāng)出現(xiàn)腎臟受累時(shí)，以腎病綜合征表現(xiàn)為主者，可適當(dāng)利尿、抗凝治療，但出現(xiàn)心臟受累或合并低血壓狀態(tài)時(shí)，要避免使用ACEI及ARB類藥物[9]。出現(xiàn)ESRD時(shí)，可采用腎臟替代治療，當(dāng)血液學(xué)完全緩解后可采取腎移植治療。③當(dāng)心臟受累出現(xiàn)心功能不全者，需控制容量負(fù)荷，避免使用洋地黃類藥物或β受體阻滯劑。首選胺碘酮控制心室率；禁用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫? ?），因?yàn)槠溆屑又匦牧λソ摺?yán)重低血壓和暈厥的風(fēng)險(xiǎn)；心臟起搏器適用于有心臟傳導(dǎo)阻滯或癥狀性心動(dòng)過緩或有暈厥病史的患者；存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定相關(guān)的室性心律失常，且預(yù)期壽命>1年的患者，可考慮植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）；AL 型淀粉樣變性導(dǎo)致的心力衰竭患者，因心血管疾病不能耐受原發(fā)病的治療，可以在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行心臟移植治療[22]。④患者出現(xiàn)體位性低血壓時(shí)，除維持容量外，可給予米多君口服治療。

綜上所述，在臨床工作中，遇到老年患者，無論男性或女性，輕度腎損傷，輕中度蛋白尿，排除糖尿病、高血壓、自身免疫相關(guān)疾病等基礎(chǔ)疾病后，需盡早行腎穿刺活檢術(shù)協(xié)助診斷，并行血液系統(tǒng)腫瘤疾病的排查。一旦確診AL型淀粉樣變性，應(yīng)按照預(yù)后分期、受累臟器功能、體能狀況及可獲得的藥物盡早開始治療，避免漏診及誤診，影響治療及預(yù)后。

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（收稿日期：2023-02-09）