喬祖莎 晉紅中

摘要：免疫相關性皮膚病是一類因自身免疫耐受破壞導致的皮膚病，包括紅斑狼瘡、皮肌炎等。調(diào)節(jié)性T細胞與效應性T細胞之間失衡在免疫相關性皮膚病發(fā)病機制中起重要作用。低劑量白細胞介素-2可優(yōu)先激活調(diào)節(jié)性T細胞，逆轉調(diào)節(jié)性T細胞與效應性T細胞失衡，恢復免疫耐受，在免疫相關性皮膚病的治療領域中逐漸受到關注。本文綜述了低劑量白細胞介素-2的免疫調(diào)控機制及臨床研究進展，為免疫相關性皮膚病的治療提供新的思路。

關鍵詞：白細胞介素-2；調(diào)節(jié)性T細胞；免疫相關性皮膚病；效應T細胞

中圖分類號： R75文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0683-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15198

Advances in the Role of Low-Dose Interleukin-2 in Immune-Mediated Dermatosis

QIAO Zusha¹，JIN Hongzhong²

¹Department of Dermatology，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

²Department of Dermatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：JIN Hongzhong Tel：010-69151502，E-mail：jinhongzhong@263.net

ABSTRACT：Immune-mediated dermatoses are the skin diseases caused by the breakdown of immune tolerance，including lupus erythematosus and dermatomyositis.The imbalance between regulatory T cells （Tregs） and effector T cells （Teffs） plays a key role in the pathogenesis of these diseases.Low-dose interleukin-2 can preferentially activate Tregs and reverse the imbalance between Tregs and Teffs to recover the immune tolerance，which has attracted attention in the treatment of immune-mediated dermatoses.This review summarizes the research progress in the immunomodulatory mechanism and clinical application of low-dose interleukin-2 in immune-mediated dermatoses，providing a new idea for the clinical treatment of these diseases.

Key words：interleukin-2；regulatory T cell；immune-mediated dermatosis；effector T cell

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：683-688

免疫相關性皮膚病是一類因自身免疫耐受破壞導致的皮膚病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎等，這類疾病的臨床表現(xiàn)復雜多變，除皮膚癥狀外，常可累及重要臟器，嚴重者可危及生命。因此，探索免疫相關性皮膚病的具體病因及機制，繼而尋找新的治療藥物及方法是目前該領域中的研究熱點。調(diào)節(jié)性T細胞（reguatory T cell，Treg）數(shù)量減少及功能缺陷，導致效應T細胞（effector T cell，Teff）水平升高，Treg/Teff細胞之間失衡，是免疫相關性皮膚病發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)^［1-2］。白細胞介素（interleukin，IL）-2作為一種多效性細胞因子，可與不同亞群的淋巴細胞結合，發(fā)揮生物學效應。低劑量IL-2可優(yōu)先活化Treg細胞，逆轉Treg/Teff細胞失衡，恢復機體免疫耐受，在免疫相關性皮膚病治療領域逐漸受到關注^［3-4］。本文就低劑量IL-2的免疫調(diào)控機制及其在免疫相關性皮膚病臨床應用中的最新研究進展進行綜述。

IL-2及其受體的結構、信號轉導通路

人類IL-2基因定位于4q26-28，由133個氨基酸組成，是相對分子質(zhì)量為15 500的糖基化蛋白質(zhì)，其空間構象由4個反向平行的α螺旋和小β片段組成^［5-6］。IL-2R由α鏈（CD25）、β鏈（CD122）、γ鏈（CD132）3種亞基組成，分別形成低、中、高3種不同親和力受體：IL-2Rα、IL-2Rβγ、IL-2Rαβγ^［5-6］。不同亞群淋巴細胞上的IL-2R親和力不同，如Treg細胞表面表達CD25，可形成高親和力的IL-2Rαβγ，其他亞群的T細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞等表面不表達CD25，僅能形成中親和力的IL-2Rβγ^［6-7］。因此，低劑量IL-2可優(yōu)先活化Treg細胞，恢復免疫耐受。IL-2與IL-2Rαβγ結合后，其生物學效應需經(jīng)3條信號轉導通路轉導：酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription 5，STAT）5、絲裂原活化蛋白激酶、磷酸酰肌醇-3-激酶，其中JAK-STAT5是IL-2發(fā)揮生物學作用的主要信號通路^［5-8］。

低劑量IL-2的免疫調(diào)控作用

高劑量IL-2，指每日劑量為（3.0～4.5）×10⁶U，可與多種免疫細胞結合而發(fā)揮作用，高劑量IL-2能促進細胞毒T細胞和自然殺傷細胞的增殖，目前廣泛應用于抗腫瘤、抗感染等治療；低劑量IL-2，即每日劑量范圍為（0.3～3.0）×10⁶U，可優(yōu)先與Treg細胞表面的高親和力受體結合，促進Treg細胞增殖，抑制Teff細胞，恢復Treg/Teff平衡^{［4，9］}。其中最重要的平衡狀態(tài)包括以下兩個：（1）調(diào)控T輔助細胞（T helper，Th）17/Treg細胞平衡；（2）濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，Tfh）/濾泡調(diào)節(jié)性T細胞（follicular regulatory T cells，Tfr）平衡。

低劑量IL-2調(diào)控Th17/Treg平衡 Th17與Treg細胞同屬CD4⁺T細胞，但二者的生物學效應完全相反，Th17細胞通過分泌IL-17介導免疫相關性皮膚病的全身炎癥反應，而Treg細胞則通過其分泌IL-10、轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等細胞因子抑制Th17細胞的分化及功能，二者相互拮抗共同維持機體免疫穩(wěn)態(tài)^［10-11］。Th17與Treg細胞均由初始T細胞分化而來，在TGF-β、IL-6、IL-23等細胞因子的參與下，通過JAK-STAT3信號途徑上調(diào)維甲酸相關孤獨受體γt的表達，促進Th17細胞分化。Treg細胞分化則是初始T細胞在TGF-β單獨誘導下通過JAK-STAT5信號途徑完成，叉頭狀螺旋轉錄因子P3（forkhead helix protein 3，F(xiàn)oxp3）是Treg細胞的關鍵轉錄因子^［10-11］。有研究表明，Treg細胞表面可形成高親和力的IL-2Rαβγ，IL-2與之結合后可活化STAT5，促進TGF-β表達，上調(diào)Foxp3的轉錄水平，從而誘導Treg大量增殖并維持其活性^［12-13］。此外，IL-2活化STAT5后，還可抑制維甲酸相關孤獨受體γt的表達^［14-15］，并與STAT3競爭性結合IL-17a啟動子，下調(diào)IL-17的表達水平^［16-17］。另有研究顯示，IL-2能抑制IL-6的生物學效應，從而減少Th17的誘導分化^［18-19］。

低劑量IL-2調(diào)控Tfh/Tfr平衡 Tfh與Tfr是新近發(fā)現(xiàn)的兩類CD4⁺T細胞，在淋巴濾泡生發(fā)中心的形成、B細胞的增殖分化以及自身抗體的產(chǎn)生等過程中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Tfh細胞的關鍵轉錄因子是B細胞淋巴瘤（B cell lymphoma，Bcl）-6，效應細胞因子為IL-21，分為Tfh17、Tfh1和Tfh2 3個亞群，Tfh可促進生發(fā)中心形成，誘導B細胞增殖分化為漿細胞并產(chǎn)生大量自身抗體^［20-21］。Tfr細胞多數(shù)源于Treg細胞，可同時表達Tfh相關標志物Bcl-6和趨化因子受體5，以及Treg相關標志物Foxp3和細胞毒T細胞相關抗原-4，Tfr細胞為負性調(diào)控細胞，通過與Tfh和/或B細胞的相互作用，抑制B細胞增殖及自身抗體產(chǎn)生^［20-21］。盡管關于IL-2調(diào)控 Tfh/Tfr平衡的研究較少，但已有研究證實，IL-2可促進Treg細胞增殖，繼而增加定向轉化的Tfr水平，抑制Tfh細胞功能，恢復Tfh/Tfr平衡^［22］。此外，IL-2能通過活化STAT5，誘導Bcl-6的負性調(diào)控轉錄因子B淋巴細胞終極分化主調(diào)控子的表達，從而抑制Tfh的增殖與功能，最終維持免疫耐受^{［6，23］}。

低劑量IL-2在免疫相關性皮膚病的研究現(xiàn)狀

鑒于Treg細胞減少及功能抑制繼而導致Treg/Teff細胞失衡是多種免疫相關性皮膚病及其他免疫性疾病發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)，因此，這些疾病如SLE、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、原發(fā)性干燥綜合征、銀屑病關節(jié)炎、斑禿等都可能從低劑量IL-2的治療中受益，目前已有多項臨床研究證實其療效^［3-4］。

低劑量IL-2治療SLE 2015年Humrich等^［24］首次報道采用低劑量IL-2治療1例對標準治療療效不佳的難治性SLE，合并關節(jié)炎、肌炎和皮疹等多系統(tǒng)受累，4個周期IL-2（1.5～3.0）×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射，間隔9～16 d，患者臨床癥狀明顯改善，SLE疾病活動性評分下降10分，糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）用量30 mg/d減量至10 mg/d，外周血Treg數(shù)量升高。Humrich等^［25］和von Spee-Mayer等^［26］后續(xù)采用低劑量IL-2累計治療中重度SLE近60例，均獲得較好療效。He等^［27-28］于2016年和2020年用低劑量IL-2先后治療38例和30例活動期SLE，3個周期（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，連續(xù)2周，停用2周）。治療第12周SLE疾病活動性評分顯著下降，SLE應答指數(shù)-4達55.17%～89.5%，激素使用量降低超過一半的患者占40%～67.6%，臨床癥狀如皮疹、脫發(fā)和關節(jié)炎等均有所改善。實驗室指標24 h尿蛋白水平明顯降低，其他活動性指標如抗雙鏈DNA抗體滴度降低，補體C3、C4水平升高，外周血Treg數(shù)量增加，Tfh和Th17數(shù)量降低，（Tfh+Th17）/Treg比值降低。2019年Zhao等^［29］報道低劑量IL-2（1.0×10⁶U 3～5 d/月，皮下注射）聯(lián)合雷帕霉素（0.5 mg/2d，口服）治療50例難治性SLE，第24周SLE疾病活動性評分顯著降低，激素使用劑量減少。雷帕霉素競爭性抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，阻斷磷酸酰肌醇-3-激酶信號轉導通路，抑制Th17細胞分化，增強Foxp3轉錄活性而促進Treg分化，低劑量IL-2聯(lián)合雷帕霉素能更有效地逆轉Th17/Treg細胞失衡，有望成為難治性SLE治療的新選擇。

低劑量IL-2治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎 2019年Zhang等^［30］報道采用低劑量IL-2（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射）聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療31例多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者，其外周血Treg細胞絕對數(shù)量增加至4倍，其他亞群的淋巴細胞如T、B、CD4⁺T、CD8⁺T、Th1、Th2、Th17等數(shù)量也輕度升高，肌痛等癥狀明顯改善，紅細胞沉降率、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶等實驗室指標明顯下降。2020年Miao等^［31］報道采用低劑量IL-2治療1例無肌病性皮肌炎合并難治性皮炎的患者，既往接受潑尼松與羥氯喹治療，效果不佳，給予低劑量IL-2治療3個月（1.0×10⁶U，每周1次，皮下注射），皮損有所改善。一旦潑尼松減少到20 mg/d，下肢肌力和皮損加重，隨后調(diào)整劑量繼續(xù)治療8個月（1.0×10⁶U，每周2次，皮下注射），患者皮疹和肌炎明顯改善，外周血Treg細胞增加，而Th17細胞和Th17/Treg比值降低，且整個用藥期間無不良反應事件發(fā)生。

低劑量IL-2治療原發(fā)性干燥綜合征 2018年Miao等^［32］報道原發(fā)性干燥綜合征患者99例接受傳統(tǒng)藥物聯(lián)合低劑量IL-2治療（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），患者外周血Treg細胞數(shù)量增加4倍，Th17/Treg比值降至正常，口干、眼干、關節(jié)炎、皮疹等臨床癥狀明顯改善，同時也可大大減少激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物的使用療程，減少不良反應。低劑量IL-2治療期間，除少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位紅腫及流感樣癥狀外，未有肝酶、腎功異常指標變化，整體安全性較高。

低劑量IL-2治療銀屑病關節(jié)炎 2020年Wang等^［33］報道隨機選取22例銀屑病關節(jié)炎患者，在傳統(tǒng)治療基礎上加用低劑量IL-2（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），患者的臨床癥狀如皮疹、關節(jié)腫脹、壓痛等顯著減輕，生活質(zhì)量明顯提高，疾病活動性指標如28個關節(jié)疾病活動指數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評分、醫(yī)生對疾病活動性的總體評分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)、健康評估問卷等明顯改善，外周血Treg細胞絕對數(shù)顯著升高，Th17細胞也輕度升高，而Th17/Treg比值下降。所有患者中僅1例在用藥第4天出現(xiàn)注射部位紅腫，未予特殊處理自行緩解。

低劑量IL-2治療斑禿 2014年Castela等^［34］報道5例重度斑禿（頭皮受累面積>50%）患者接受低劑量IL-2治療（1.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），并于第3、6和9周增加IL-2劑量（3.0×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），前后共4個療程，其中4例患者頭發(fā)再生明顯，脫發(fā)嚴重程度評分于第2月及第6月分別降至76分與69分，外周血Treg數(shù)量增加，皮膚病理活檢顯示病變頭皮組織內(nèi)Treg細胞水平亦升高。僅有1例患者頭發(fā)未再生，其病變頭皮組織內(nèi)Treg細胞水平未見增加，可見斑禿患者頭發(fā)再生程度與皮損內(nèi)Treg細胞水平密切相關，而低劑量IL-2可促進外周血及病變局部的Treg細胞增殖，這為治療斑禿開辟了一條新的途徑。

低劑量IL-2的安全性 低劑量IL-2治療免疫相關性皮膚病的耐受性好，最常見的不良反應是局部注射部位的紅腫、瘙癢，其次是肌痛、關節(jié)痛、發(fā)熱、乏力等流感樣癥狀，這些癥狀通過對癥治療可消失。對于合并感染的患者能否使用低劑量IL-2是臨床醫(yī)生關注的問題。2012年Liu等^［35］報道采用IL-2聯(lián)合納米技術治療慢性乙型肝炎病毒患者，發(fā)現(xiàn)IL-2可有效刺激T細胞應答而未激活乙肝病毒復制。2021年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受3個周期低劑量IL-2（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，連續(xù)2周，停用2周）治療的SLE患者，其感染發(fā)生率僅為7%，而未使用低劑量IL-2治療的患者感染率卻高達25%，提示低劑量IL-2可顯著降低SLE患者的感染風險，特別是上呼吸道感染和帶狀皰疹，原因可能與低劑量IL-2可有效控制SLE病情從而減少糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑使用劑量與療程有關^［36］。最近，一項納入54例SLE患者的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2組未觀察到嚴重感染，再次證實上述推論^［37］?？梢?，低劑量IL-2非但沒有增加免疫相關性皮膚病患者的感染風險，反而在有效控制病情的同時減少傳統(tǒng)藥物的使用劑量，顯著降低感染發(fā)生率。對于低劑量IL-2在腫瘤聯(lián)合治療中的作用尚無定論，合并有惡性腫瘤的患者建議慎用。

雖然IL-2具有良好的應用前景，但也有學者認為其對炎癥反應是一把雙刃劍，研究發(fā)現(xiàn)，IL-2在促進SLE患者Treg細胞分化的同時，也能夠誘導CD8⁺T細胞的增殖并促進其表達IL-5、IL-13、干擾素-γ等細胞因子，且此生物學效應經(jīng)STAT6信號通路介導，而非誘導Treg細胞增殖的STAT5信號通路^［38］。可見，IL-2對免疫相關性皮膚病患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境有著非常復雜的調(diào)控機制，需要進一步深入探索。

總結

低劑量IL-2作為一種免疫相關性皮膚病的新型免疫療法，通過促進Treg細胞增殖繼而逆轉Treg/Teff失衡，最終恢復機體的免疫平衡與穩(wěn)態(tài)，與激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物聯(lián)用時可增加療效，減少二者的使用劑量并縮短其療程，從而大大減少不良反應。此外，低劑量IL-2的耐受性好，安全性較高，在治療期間出現(xiàn)繼發(fā)感染的概率明顯低于傳統(tǒng)治療，對已合并感染的免疫相關性皮膚病患者，低劑量IL-2在有效控制病情的同時并不會增加感染擴散的風險，因此，低劑量IL-2可以作為治療合并感染免疫相關性皮膚病患者的一種有效選擇。

參 考 文 獻

［1］Rajendeeran A，Tenbrock K.Regulatory T cell function in autoimmune disease［J］.J Transl Autoimmun，2021，4：100130.DOI：10.1016/j.jtauto.2021.100130.

［2］Zhang W，Liu X，Zhu Y，et al.Transcriptional and posttranslational regulation of Th17/Treg balance in health and disease［J］.Eur J Immunol，2021，51（9）：2137-2150.DOI：10.1002/eji.202048794.

［3］Rosenzwajg M，Lorenzon R，Cacoub P，et al.Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single，open clinical trial［J］.Ann Rheum Dis，2019，78（2）：209-217.DOI：10.1136/annrheumdis-2018-214229.

［4］Gra?hoff H，Comdühr S，Monne LR，et al.Low-Dose IL-2 therapy in autoimmune and rheumatic diseases［J］.Front Immunol，2021，12：648408.DOI：10.3389/fimmu.2021.648408.

［5］Mitra S，Leonard WJ.Biology of IL-2 and its therapeutic modulation：mechanisms and strategies［J］.J Leukoc Biol，2018，103（4）：643-655.DOI：10.1002/JLB.2RI0717-278R.

［6］Pol JG，Caudana P，Paillet J，et al.Effects of interleukin-2 in immunostimulation and immunosuppression［J］.J Exp Med，2020，217（1）：e20191247.DOI：10.1084/jem.20191247.

［7］Liao W，Lin JX，Leonard WJ.Interleukin-2 at the crossroads of effector responses，tolerance，and immunotherapy［J］.Immunity，2013，38（1）：13-25.DOI：10.1016/j.immuni.2013.01.004.

［8］Howell MD，Kuo FI，Smith PA.Targeting the Janus kinase family in autoimmune skin diseases［J］.Front Immunol，2019，10：2342.DOI：10.3389/fimmu.2019.02342.

［9］Kolios AGA，Tsokos GC，Klatzmann D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases［J］.Nat Rev Rheumatol，2021，17（12）：749-766.DOI：10.1038/s41584-021-00707-x.

［10］Zhu X，Zhu J.CD4 T helper cell subsets and related human immunological disorders［J］.Int J Mol Sci，2020，21（21）：8011.DOI：10.3390/ijms21218011.

［11］Spinner CA，Lazarevic V.Transcriptional regulation of adaptive and innate lymphoid lineage specification［J］.Immunol Rev，2021，300（1）：65-81.DOI：10.1111/imr.12935.

［12］Toomer KH，Lui JB，Altman NH，et al.Essential and non-overlapping IL-2Rα-dependent processes for thymic development and peripheral homeostasis of regulatory T cells［J］.Nat Commun，2019，10（1）：1037.DOI：10.1038/s41467-019-08960-1.

［13］Jones DM，Read KA，Oestreich KJ.Dynamic roles for IL-2-STAT5 signaling in effector and regulatory CD4⁺T Cell populations［J］.J Immunol，2020，205（7）：1721-1730.DOI：10.4049/jimmunol.2000612.

［14］Nasrallah R，Imianowski CJ，Bossini-Castillo L，et al.A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells［J］.Nature，2020，583（7816）：447-452.DOI：10.1038/s41586-020-2296-7.

［15］Kim HS，Jang SW，Lee W，et al.PTEN drives Th17 cell differentiation by preventing IL-2 production［J］.J Exp Med，2017，214（11）：3381-3398.DOI：10.1084/jem.20170523.

［16］Luo J，Ming B，Zhang C，et al.IL-2 inhibition of Th17 generation rather than induction of Treg cells is impaired in primary Sj?grens syndrome patients［J］.Front Immunol，2018，9：1755.DOI：10.3389/fimmu.2018.01755.

［17］Sen S，He Z，Ghosh S，et al.PRMT1 plays a critical role in Th17 differentiation by regulating reciprocal recruitment of STAT3 and STAT5［J］.J Immunol，2018，201（2）：440-450.DOI：10.4049/jimmunol.1701654.

［18］Ross SH，Cantrell DA.Signaling and function of interleukin-2 in T lymphocytes［J］.Annu Rev Immunol，2018，36：411-433.DOI：10.1146/annurev-immunol-042617-053352.

［19］Liao W，Lin JX，Wang L，et al.Modulation of cytokine receptors by IL-2 broadly regulates differentiation into helper T cell lineages［J］.Nat Immunol，2011，12（6）：551-559.DOI：10.1038/ni.2030.

［20］Ji LS，Sun XH，Zhang X，et al.Mechanism of follicular helper T cell differentiation regulated by transcription factors［J］.J Immunol Res，2020，2020：1826587.DOI：10.1155/2020/1826587.

［21］吳娜，胡裕翔，許曉璇，等.濾泡調(diào)節(jié)性T細胞在眼肌型重癥肌無力中的研究進展［J］.中國醫(yī)學科學院學報，2020，42（3）：383-387.DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.11252.

［22］Hao H，Nakayamada S，Yamagata K，et al.Conversion of T follicular helper cells to T follicular regulatory cells by interleukin-2 through transcriptional regulation in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（1）：132-142.DOI：10.1002/art.41457.

［23］Liu X，Lu H，Chen T，et al.Genome-wide analysis identifies Bcl6-controlled regulatory networks during T follicular helper cell differentiation［J］.Cell Rep，2016，14（7）：1735-1747.DOI：10.1016/j.celrep.2016.01.038.

［24］Humrich JY，von Spee-Mayer C，Siegert E，et al.Rapid induction of clinical remission by low-dose interleukin-2 in a patient with refractory SLE［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（4）：791-792.DOI：10.1136/annrheumdis-2014-206506.

［25］Humrich JY，Cacoub P，Rosenzwajg M，et al.Low-dose interleukin-2 therapy in active systemic lupus erythematosus （LUPIL-2）：a multicentre，double-blind，randomised and placebo-controlled phase II trial［J］.Ann Rheum Dis，2022，81（12）：1685-1694.DOI：10.1136/ard-2022-222501.

［26］von Spee-Mayer C，Siegert E，Abdirama D，et al.Low-dose interleukin-2 selectively corrects regulatory T cell defects in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Ann Rheum Dis，2016，75（7）：1407-1415.DOI：10.1136/annrheumdis-2015-207776.

［27］He J，Zhang X，Wei Y，et al.Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4（+） T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Nat Med，2016，22（9）：991-993.DOI：10.1038/nm.4148.

［28］He J，Zhang R，Shao M，et al.Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemiclupus erythematosus：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Ann Rheum Dis，2020，79（1）：141-149.DOI：10.1136/annrheumdis-2019-215396.

［29］Zhao C，Chu Y，Liang Z，et al.Low dose of IL-2 combined with rapamycin restores and maintains the long-term balance of Th17/Treg cells in refractory SLE patients［J］.BMC Immunol，2019，20（1）：32.DOI：10.1186/s12865-019-0305-0.

［30］Zhang SX，Wang J，Sun HH，et al.Circulating regulatory T cells were absolutely decreased in dermatomyositis/polymyositis patients and restored by low-dose IL-2［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（8）：e130.DOI：10.1136/annrheumdis-2019-216246.

［31］Miao M，Li Y，Huang B，et al.Hypomyopathic dermatomyositis with refractory dermatitis treated by low-dose IL-2［J］.Dermatol Ther （Heidelb），2020，10（5）：1181-1184.DOI：10.1007/s13555-020-00421-8.

［32］Miao M，Hao Z，Guo Y，et al.Short-term and low-dose IL-2 therapy restores the Th17/Treg balance in the peripheral blood of patients with primary Sj?grens syndrome［J］.Ann Rheum Dis，2018，77（12）：1838-1840.DOI：10.1136/annrheumdis-2018-213036.

［33］Wang J，Zhang SX，Hao YF，et al.The numbers of peripheral regulatory T cells are reduced in patients with psoriatic arthritis and are restored by low-dose interleukin-2［J］.Ther Adv Chronic Dis，2020，11：2040622320916014.DOI：10.1177/2040622320916014.

［34］Castela E，Le Duff F，Butori C，et al.Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata［J］.JAMA Dermatol，2014，150（7）：748-751.DOI：10.1001/jamadermatol.2014.504.

［35］Liu M，Miao T，Zhu H，et al.IL-2-engineered nano-APC effectively activates viral antigen-mediated T cell responses from chronic hepatitis B virus-infected patients［J］.J Immunol，2012，188（3）：1534-1543.DOI：10.4049/jimmunol.1102709.

［36］Zhou P，Chen J，He J，et al.Low-dose IL-2 therapy invigorates CD8⁺T cells for viral control in systemic lupus erythematosus［J］.PLoS Pathog，2021，17（10）：e1009858.DOI：10.1371/journal.ppat.1009858.

［37］Zhang JQ，Zhang SX，Wang J，et al.Low-dose IL-2 therapy limits the reduction in absolute numbers of peripheral lymphocytes in systemic lupus erythematosus patients with infection［J］.Curr Med Res Opin，2022，38（6）：1037-1044.DOI：10.1080/03007995.2022.2065145.

［38］Kato H，Perl A.Double-edged sword：interleukin-2 promotes T regulatory cell differentiation but also expands interleukin-13-and interferon-γ-producing CD8⁺T Cells via STAT6-GATA-3 axis in systemic lupus erythematosus［J］.Front Immunol，2021，12：635531.DOI：10.3389/fimmu.2021.635531.

（收稿日期：2022-07-11）