鄭方圓 王 淼 黃志卓 王 毓 劉玉鵬 張樂萍

1 病例資料

男,漢族,13歲,因“發(fā)熱5 d”于2021年12月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院。圖1為患兒臨床信息時(shí)間軸。

圖1 患兒臨床信息時(shí)間軸

患兒5 d前出現(xiàn)發(fā)熱,體溫38.9℃,伴流涕,口服頭孢類抗生素發(fā)熱無緩解。個(gè)人史、既往史和家族史均無異常。結(jié)合查體、輔助檢查(圖1)診斷為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期(CML-CP)。予氟馬替尼600 mg·d-1規(guī)律口服,偶有全身蕁麻疹。治療5個(gè)月達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng),復(fù)查BCR/ABL e13a3IS融合基因定量明顯降低。

患兒治療11個(gè)月時(shí)無癥狀定期復(fù)查,外周血涂片、免疫分型檢測異常,BCR/ABL e13a3IS融合基因定量升高(80.3%),ABL激酶區(qū)突變檢測G250E突變陽性。診斷為CML急變期(CML-BP),予高三尖杉酯堿+達(dá)沙替尼誘導(dǎo)化療。

考慮患兒在急變后化療中出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫等不耐受表現(xiàn),暫?；?并轉(zhuǎn)入北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科(我院)。入我院時(shí)查體肝肋下4 cm,脾肋下約10 cm,余未見異常。輔助檢查:WBC 11.5×109·L-1,嗜堿性粒細(xì)胞2.53×109·L-1,Hb 95 g·L-1,PLT 19×109·L-1;外周血WBC分類示原始細(xì)胞4%,單核細(xì)胞10%,嗜酸性粒細(xì)胞3%,嗜堿性粒細(xì)胞22%,早幼粒細(xì)胞8%,中幼粒細(xì)胞8%,晚幼粒細(xì)胞2%。骨髓形態(tài)學(xué)示原始細(xì)胞20.5%,早幼粒細(xì)胞3.5%,中幼粒細(xì)胞6%,晚幼粒細(xì)胞3%,中幼嗜堿性粒細(xì)胞0.5%,晚幼嗜堿性粒細(xì)胞0.5%,桿狀嗜堿性粒細(xì)胞細(xì)胞5%,分葉嗜堿性粒細(xì)胞14%(圖2)。骨髓免疫分型示淋巴細(xì)胞占8.11%,主要為成熟T淋巴細(xì)胞;髓細(xì)胞占34.16%,為成熟粒細(xì)胞。R5占44.56%,表達(dá)CD33、CD56、CD13、CD11b、CD15dim、CD123、CD11c、CXCR4、CD9、CD203c,部分表達(dá)CD25、CD7,少數(shù)細(xì)胞表達(dá)CD117,為異常嗜堿性粒細(xì)胞;CD34+幼稚細(xì)胞占7.38%,表達(dá)CD34、CD56、CD33、CD9,部分細(xì)胞表達(dá)CD10、TdT,為異常幼稚髓細(xì)胞,考慮嗜堿性粒細(xì)胞白血病(BL)可能。

圖2 患兒骨髓象(瑞氏染色,油鏡,×100)

結(jié)合患兒病初診斷CML-CP,目前診斷為CML-BL。予奧雷巴替尼靶向治療,并予VP[地塞米松10 mg·d-1(或等劑量換算成潑尼松)×14+長春地辛4.5 mg qw×2]再誘導(dǎo)化療,期間未出現(xiàn)腫瘤溶解等,出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,對癥處理后好轉(zhuǎn)。化療第15天外周血WBC分類示原始細(xì)胞5%,復(fù)查骨髓穿刺,骨髓形態(tài)學(xué)示骨髓增生Ⅰ級,原始細(xì)胞12.5%,早幼粒細(xì)胞11.5%,中幼粒細(xì)胞15%,晚幼粒細(xì)胞2.5%,分葉嗜堿性粒細(xì)胞4.5%。免疫殘留和BCR/ABL e13a3IS融合基因定量提示未達(dá)完全緩解。繼續(xù)予奧雷巴替尼靶向抗腫瘤,同時(shí)加用阿扎胞苷+維奈克拉,化療過程順利,期間出現(xiàn)膽紅素代謝紊亂(總膽紅素最高128.7 μmol·L-1,直接膽紅素9.9 μmol·L-1),對癥處理后好轉(zhuǎn)?；熃Y(jié)束后復(fù)查骨髓穿刺,形態(tài)學(xué)骨髓增生Ⅲ級,原始細(xì)胞1%,免疫殘留可見0.26%異常表型原始細(xì)胞,BCR/ABL e13a3IS融合基因定量6.8%。

隨訪至2023年1月,患兒骨髓為完全緩解狀態(tài),目前繼續(xù)口服奧雷巴替尼(30 mg,qod),擬行異基因造血干細(xì)胞移植治療。

2 討論

CML患者的BCR/ABL融合基因中,>95%的轉(zhuǎn)錄本類型是e13a2和e14a2[1]。e13a3為罕見轉(zhuǎn)錄本,成人CML中e13a3陽性率為0.1%～0.9%[2-5]。多項(xiàng)研究顯示[2, 4, 6-9],在伴有e13a3的成人CML中,患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療反應(yīng)、預(yù)后與典型轉(zhuǎn)錄本相似,甚至好于典型轉(zhuǎn)錄本?？赡芘ce13a3轉(zhuǎn)錄本因缺失SH3結(jié)構(gòu)域有關(guān),可減少對STAT5信號通路的激活,從而弱化對白血病細(xì)胞的增殖刺激。e13a3轉(zhuǎn)錄本在兒童CML中比例及預(yù)后意義尚無相關(guān)報(bào)道。本文患兒初始治療選擇氟馬替尼,在治療后基因水平3個(gè)月達(dá)早期分子學(xué)反應(yīng)。雖然治療效果可,但在治療過程中出現(xiàn)CML-BL急變,且出現(xiàn)G250E突變,e13a3轉(zhuǎn)錄本與發(fā)生突變及急變之間是否存在相關(guān)性尚不明確。

BL為罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[10],2016年WHO髓系腫瘤新分類中尚未明確繼發(fā)性BL的診斷標(biāo)準(zhǔn),目前國內(nèi)外文獻(xiàn)多為小樣本數(shù)據(jù)或個(gè)案報(bào)道,且報(bào)道多繼發(fā)于CML[11]。BL在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為可辨認(rèn)的嗜堿性粒細(xì)胞中含特異性胞質(zhì)顆粒,瑞-吉染色時(shí)為暗紫色嗜堿顆粒,甲苯胺藍(lán)染色時(shí)為紅色顆粒。原始嗜堿性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)定義為含異染顆粒的原始細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)檢測的特點(diǎn)為:表達(dá)CD123、CD11b、CD203c、CD13和CD33,還可表達(dá)CD22、CD34和DR,但CD117常弱陽性或陰性[10,12]。本文患兒外周血嗜堿性粒細(xì)胞絕對值升高,同時(shí)骨髓流式結(jié)果顯示有核細(xì)胞中異常嗜堿性粒細(xì)胞比例>40%,并且形態(tài)學(xué)可見嗜堿性粒細(xì)胞惡性克隆證據(jù),故診斷為CML-BL。

CML-BL治療方案尚不統(tǒng)一,在僅有的成人急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病(ABL)以及CML-BL個(gè)案報(bào)道中,目前多按照AML的化療方案,但研究認(rèn)為CML-BL治療效果不佳、病死率高[13-15]。維奈克拉是一種口服的Bcl-2選擇性抑制劑,為Bcl-2蛋白家族成員的類似物,通過直接與Bcl-2蛋白結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)在凋亡途徑活化導(dǎo)致細(xì)胞死亡。體外實(shí)驗(yàn)表明,維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷在AML細(xì)胞的增殖中表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。兩者的聯(lián)合應(yīng)用為難治性AML提供了更多的治療選擇[16]。奧雷巴替尼是新一代BCR/ABL融合基因的TKI,可抑制BCR/ABL激酶和多種與腫瘤相關(guān)的激酶(包括KIT、FLT3、PDGFR和FGFR1等)發(fā)揮抗腫瘤功能。其對BCR/ABL野生型及耐藥突變(如T315I、E255K/V、G250E、Y253H等)細(xì)胞都有較強(qiáng)活性[17]。本文患兒應(yīng)用傳統(tǒng)髓系方案、淋系方案聯(lián)合靶向藥治療,均未緩解,后改為重靶向藥輕化療藥的奧雷巴替尼聯(lián)合維奈克拉、阿扎胞苷治療,達(dá)到完全緩解,未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),該治療方案有望成為挽救性治療的可行選擇之一。