王 紅 段彥龍 周春菊 李 英 張寧寧 張 夢 黃 爽 李 楠 金 玲 楊 菁

作者單位 1 國家兒童醫(yī)學(xué)中心,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京,100045:a 兒童腫瘤中心 腫瘤內(nèi)科,北京市兒童血液腫瘤重點實驗室,兒科重大疾病研究教育部重點實驗室,b 病理科,c 藥學(xué)部,d 影像中心;2 現(xiàn)工作于江西省兒童醫(yī)院血液科 南昌,330000

1 病例資料

男,9歲11月,因“腹痛、間斷血尿2周余”于2020年2月入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院?；純鹤云鸩∫詠頍o發(fā)熱,體重減輕3 kg。既往史、個人史和家族史無特殊。

體格檢查:生命體征平穩(wěn),淺表淋巴結(jié)未觸及,心、肺查體未見異常,腹平軟,無壓痛、反跳痛,未觸及包塊,肝脾肋下未觸及,右腎區(qū)有叩擊痛。

實驗室檢查:血常規(guī)正常;血生化LDH:2 400(參考值110～295)U·L-1,TG未見異常;EB病毒DNA滴度明顯增高(全血4.32×104·mL-1,血漿 1.33×104·mL-1);IL-10:655.8(正常值≤19.2)pg·mL-1,IL-6:16.9(正常值≤5.4)pg·mL-1;鐵蛋白:596(正常值 6～159)ng·mL-1;纖維蛋白原未見異常;髂骨骨髓涂片及活檢未見腫瘤細(xì)胞浸潤。

輔助檢查:腹部超聲示右腎及腎上腺低回聲包塊,大小分別為7.0 cm×5.6 cm×6.2 cm和7.9 cm×5.8 cm×7.5 cm,肝、脾、右側(cè)膈肌及腹腔淋巴結(jié)受累。鼻咽部CT未見占位。胸部、腹部和盆腔CT示右下葉胸膜下不規(guī)則結(jié)節(jié)影,右側(cè)腹膜后占位并累及右腎、肝臟(圖1)。右腎腫物穿刺病理示右腎臟非霍奇金淋巴瘤,WHO分型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)(圖2),免疫組化:CD3(+),Gram-B(+),CD56(+),TIA-1(+),Ki-67(80%+),CD2(+),CD7(-),CD5(-),CD99(-),CD20(-),CD30(-),ALK(-),EMA(-),CK(AE1/AE3)(-),Desmin(-),PAX-5(-),WT1(-),PAX-8(-),CD15(-),EBNA2(-),TCRβF1(-),MPO(-),TdT(-)。原位雜交結(jié)果EBER(+++)。腫瘤組織基因?qū)W示TCRB-A、TCRB-C、TCRG單克隆重排。

圖1 患兒治療前后腹部增強CT

圖2 患兒右腎腫物病理及免疫組化

診療經(jīng)過:綜上評估受累部位為右腎及腎周筋膜、右側(cè)腎上腺區(qū)、肝、脾、右側(cè)膈肌、腹腔淋巴結(jié)及右胸膜下,按Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅳ期,具體治療及評估見圖3。

圖3 患兒診斷、治療及評估

隨訪:截止至2023年6月,隨訪3年3個月,患兒13歲3月,評估腫瘤仍處于完全緩解狀態(tài)。

2 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)(ENKTCL-NT)是一種少見的、高度侵襲性的T細(xì)胞淋巴瘤,主要發(fā)生于成人,在兒童和青少年中占非霍奇金淋巴瘤的0.2%～1.6%[1]。EBV感染在發(fā)病中占有重要地位[2]。80%的ENKTCL-NT原發(fā)部位起源于鼻腔、鼻咽、韋氏環(huán),少部分可累及皮膚、胃腸道、肝、脾、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,這部分患者臨床分期較晚,進展迅速,治療困難,預(yù)后差[3]。其中原發(fā)腎及腎上腺的兒童病例報道罕見。以“NK/T細(xì)胞淋巴瘤”、“PD-1”、“NK/T cell lymphoma”為檢索詞,檢索PubMed、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,檢索時間截至2023年6月17日,共檢索到14篇文獻,包括195例患者,年齡均>18歲;檢索詞加上“兒童”和“children”檢出文獻數(shù)為0。

兒童ENKTCL-NT因發(fā)病率較低,缺乏相關(guān)臨床試驗,因此最佳治療方案尚未知,主要參考成人治療模式,目前治療手段包括:化療、放療、造血干細(xì)胞移植、免疫、細(xì)胞治療等[4]。放療已被證實對早期鼻腔ENKTCL有確切效果,若不采用放療對局部腫瘤的控制和生存均有不良影響[5]。對于伴有不良預(yù)后因素的中高?；颊?放化療聯(lián)合在OS和PFS方面明顯優(yōu)于單純放療[6]。晚期或復(fù)發(fā)難治的患者首選以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療,聯(lián)合放療、造血干細(xì)胞移植的綜合治療方法。段彥龍等[7]報告對1例兒童Ⅳ期ENKTCL-NT早期應(yīng)用SMILE方案化療有效,但未進行放療及移植,仍復(fù)發(fā)。張夢等[8]總結(jié)5例ENKTCL患兒治療情況,提示兒童EBV相關(guān)ENKTCL-NT盡早給予以SMILE為主的聯(lián)合放化療方案有肯定療效。本文病例為學(xué)齡期兒童,給予SMILE方案化療2個療程后評估血漿EBV-DNA轉(zhuǎn)陰,LDH降至正常,PET/CT示腎上腺部位已未見高代謝腫瘤活性征象,早期治療有效?；純涸l(fā)部位為腎臟及腎上腺,考慮到放療及移植均對近期及遠(yuǎn)期有不良反應(yīng),仍需探索新的治療方法維持療效。

Feng等[9]報告ENKTCL患者淋巴細(xì)胞上程序性死亡受體1(PD-1)的表達高于健康人,且與EBV-DNA載量呈正相關(guān)。EBV感染通過刺激JAK/STAT通路誘導(dǎo)程序性死亡配體1(PD-L1)的表達。PD-1與其配體PD-L1結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞增殖被抑制,從而引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[10]。PD-1抑制劑是一種單克隆抗體,可阻斷PD-1與其配體的結(jié)合,恢復(fù)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能,從而產(chǎn)生抗腫瘤效果,同時促進記憶性T細(xì)胞生成,以提供長期抗腫瘤反應(yīng)[11]。因此,ENKTCL對PD-1抑制劑應(yīng)答率很高。PD-1抑制劑在多項成人ENKTCL的臨床試驗和回顧性研究中已被證明療效顯著。一項多中心臨床試驗使用PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL患者,75%(21/28)達到客觀緩解,24個月OS率為78.6%[12]。Kwong等[13]采用PD-1抑制劑治療左旋門冬酰胺酶治療失敗的復(fù)發(fā)難治 ENKTCL患者,71.4%(5/7)治療6個月后仍完全緩解。Cai等[14]報道使用PD-1抑制劑聯(lián)合P-Gemox方案治療晚期ENKTCL患者的總體緩解率為88.9%,中位隨訪10.6個月后,66.7%仍處于完全緩解狀態(tài)。PD-1抑制劑在兒童中的應(yīng)用報道罕見。本文病例為晚期ENKTCL患兒,一線治療中探索性的使用化療聯(lián)合PD-1抑制劑維持的治療策略,取得了較好療效,隨訪3年3個月,仍處于完全緩解狀態(tài)。分析其可能的原因為患兒病初EBV-DNA滴度高及EBER原位雜交強陽性,體內(nèi)存在PD-1和PD-L1高表達,故而使用PD-1抑制劑效果較好,但仍需進一步積累病例以證實。

ENKTCL-NT惡性程度高、侵襲性強,預(yù)后較差,兒童沒有確切的最佳治療方案,亟待開發(fā)新的治療藥物。本病例針對新診斷的原發(fā)腎及腎上腺ENKTCL-NT患兒通過化療后聯(lián)合PD-1抑制劑維持,取得了肯定的近期療效。同時隨著研究的進一步深入,ENKTCL-NT患者的臨床精準(zhǔn)治療將值得期待。