利妥昔單抗在兒童激素敏感型腎病綜合征中應用臨床實踐指南工作組

1 前言

原發(fā)性腎病綜合征(NS)是兒童最常見的腎小球疾病之一。按目前公認的國際治療方案,應用糖皮質激素(以下簡稱激素)治療后80%～90%患兒表現(xiàn)為激素敏感型腎病綜合征(SSNS),進展至頻復發(fā)/激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)的比例高達50%[1,2],15%～25%的兒童期SSNS疾病復發(fā)可延續(xù)至成年期,需反復激素治療并加用其他免疫抑制劑,包括鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI):主要為他克莫司(FK)和環(huán)孢素(CSA),環(huán)磷酰胺(CTX),霉酚酸酯(MMF)等。激素等相關免疫抑制劑的不良反應明顯[3]。

利妥昔單抗(RTX)是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體, 自2004年1例FRNS/SDNS患兒因特發(fā)性血小板減少性紫癜接受RTX治療時偶然發(fā)現(xiàn)蛋白尿持續(xù)緩解[4],之后RTX逐漸應用于兒童FRNS/SDNS治療[5]。2021年國際改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)腎小球疾病治療指南[6]和2023年國際兒科腎臟病學會(IPNA)SSNS指南[7],均推薦將RTX應用于兒童FRNS/SDNS的治療,但存在臨床使用時機、劑量和劑次的不統(tǒng)一,合并用藥和隨訪方案多樣等問題,且目前均無單獨RTX在兒童SSNS中應用的共識或指南, 在部分國家NS應用RTX仍屬于超說明書用藥。為此,中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會腎臟學組、中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組聯(lián)合復旦大學GRADE中心于2022年6月啟動制作RTX在兒童SSNS中應用臨床實踐指南(以下簡稱指南)。

2 相關定義及換算

2.1 相關定義 如下定義是為了統(tǒng)一對推薦意見理解的語境,基于經(jīng)典教科書和最新的權威指南或共識;基于推薦意見對結局指標的考慮,設定了隨訪時間的要求。

2.1.1 NS 腎病范圍蛋白尿,合并低白蛋白血癥(血清白蛋白<30 g·L-1)或水腫(血清白蛋白檢測不可及)[8]。

2.1.2 SSNS 以潑尼松或潑尼松龍(2 mg·kg-1·d-1或60 mg·m-2·d-1,最大量60 mg·d-1)治療4周內尿蛋白完全緩解[8]。

2.1.3 SDNS 在初發(fā)推薦劑量激素治療過程中或停藥14 d內連續(xù)2次復發(fā)的SSNS患者[8]。

2.1.4 FRNS 首次緩解后半年內復發(fā)≥2次或病程中任何1年復發(fā)≥3次[8]。

2.1.5 完全緩解 尿蛋白/肌酐(基于晨尿或24 h尿液)≤20 mg·mmol-1(0.2 mg·mg-1)或<100 mg·m-2·d-1,或連續(xù)≥3次尿試紙蛋白陰性或微量[8]。

2.1.6 復發(fā) 已獲得完全緩解的NS患兒,尿試紙蛋白檢測尿蛋白≥+++(≥30 mg·L-1)或晨尿尿蛋白/肌酐≥200 mg·mmol-1(2 mg·mg-1) 連續(xù)3 d[8]。

2.1.7 隨訪時間 針對復發(fā)和激素停用時間,指南納入隨訪時間≥1年的文獻,激素停用率納入隨訪時間≥3個月的文獻。

2.1.8 首次復發(fā)時間 RTX開始干預至首次復發(fā)的時間。

2.1.9 激素用量/累積激素劑量 RTX干預前和/或后1年的累積激素劑量,單位可表示為mg·kg-1·d-1,或每年mg·kg-1,或mg·m-2·d-1。

2.1.10 激素停用時間 RTX干預后,隨訪≥1年后首次激素停用時間。

2.1.11 無激素時長 RTX干預后,隨訪1年間激素間斷停用時間的總和。

2.1.12 激素停用率 RTX干預后,隨訪≥3個月激素停用病例的占比。

2.1.13 復發(fā)率 RTX干預后,隨訪≥1年復發(fā)病例的占比。

2.1.14 B細胞耗竭 外周血B細胞完全清除,外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升<5個或占總淋巴細胞比例<1%。

2.1.15 B細胞重建 根據(jù)指南納入文獻,歸納出外周血B細胞耗竭后恢復有如下3種狀況,①外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升>5個或占總淋巴細胞比例>1%;②外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升>10個;③外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升>15個或占總淋巴細胞比例>3%。

2.1.16 不良事件 以文獻報告的不良事件例數(shù)統(tǒng)計。

2.1.17 嚴重不良事件 以文獻報告的嚴重不良事件例數(shù)統(tǒng)計,或在不良事件中有導致死亡、危及生命、嚴重傷殘、喪失能力、需要住院治療或延長現(xiàn)有住院時間的事件也統(tǒng)計為嚴重不良事件。

2.1.18 輸液反應 因藥理學或生物物質輸注引發(fā)的不良反應[3]。

2.1.19 外周血中性粒細胞絕對計數(shù)界值 <0.5×109·L-1為中性粒細胞缺乏,～1.5×109·L-1為中性粒細胞減少[4]。

2.1.20 外周血淋巴細胞減少絕對計數(shù)界值 <0.8×109·L-1[3]。

2.1.21 感染 細菌、病毒、真菌或寄生蟲等病原體引起的局部組織或全身性炎癥反應。

2.1.22 低IgG血癥 低于同年齡血IgG平均值2個標準差[5,6],如持續(xù)>1年為持續(xù)性低IgG血癥[9]。

2.1.23 血清病 輸注外源性蛋白導致的遲發(fā)型超敏反應,一般在輸注后6～21 d發(fā)病,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛和皮疹等[3],通常使用商業(yè)化ELISA或ECL試劑盒檢測血液中抗RTX抗體(ARA)濃度[10,11]。

2.2 換算、分類及比較表述

2.2.1 年月時間換算 每月以30 d或4周計,每年以365 d計。

2.2.2 常用體表面積與體重換算 體重≤30 kg兒童體表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1;體重>30 kg兒童體表面積(m2)=[體重(kg)-30]×0.02+1.05。

2.2.3 關于FRNS/SDNS病例 指南納入的文獻,RTX使用前未使用和使用過除激素及左旋咪唑外的CNI或其他免疫抑制劑,分別以FRNS/SDNS-和FRNS/SDNS+表示,文獻不能明確區(qū)分FRNS/SDNS-或+的病例統(tǒng)稱為FRNS/SDNS。

2.2.4 激素 不論是RTX和/或其他免疫抑制劑治療FRNS/SDNS,激素均是基礎治療,故指南在表述RTX、其他免疫抑制劑治療時均表示是在激素治療的基礎上。

2.2.5 關于RTX治療的單次劑量 指南沒有特別標注RTX單次劑量時即為375 mg·m-2。

2.2.6 與RTX對照的治療 有如下幾種對照:CTX、CNI、MMF,安慰劑或基礎激素治療。

3 推薦意見

推薦意見1 推薦RTX治療FRNS/SDNS患兒,FRNS/SDNS-患兒較FRNS/SDNS+患兒效果更好(1D)

推薦說明

(1)復發(fā)率:FRNS/SDNS RTX治療隨訪1年復發(fā)率的10項研究[7項RCT[12-18]、1項非隨機對照試驗(NRCT)[19]、2項隊列研究[20,21]]的Meta分析,RTX較對照組復發(fā)率下降了82%(OR=0.18,95%CI:0.07～0.44)(附件1圖1),差異有統(tǒng)計學意義。FRNS/SDNS+亞組病例中,RTX較對照組復發(fā)率下降了81%(OR=0.19,95%CI:0.05～0.68),差異有統(tǒng)計學意義。FRNS/SDNS-亞組病例中,RTX較對照組復發(fā)率下降了85%(OR=0.15, 95%CI:0.03～0.68),差異有統(tǒng)計學意義;RTX較安慰劑或基礎激素治療對照亞組復發(fā)率下降了94%(OR=0.06,95%CI:0.02～0.18)(附件1圖2),差異有統(tǒng)計學意義;RTX較CTX、CNI或MMF對照亞組復發(fā)率下降了68%(OR=0.32,95%CI:0.13～0.82),差異有統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS RTX治療12個月復發(fā)率的20項研究(7項病例系列報告[22,24-29]和7項RCT[12-15,17,18,30]、1項NRCT[19]、5項隊列研究[20,21,23,31,32]中的RTX組)Meta分析(附件1圖3)顯示,復發(fā)率41%(95%CI:31%～52%); FRNS/SDNS+亞組復發(fā)率47% (95%CI:36%～59%),FRNS/SDNS-亞組復發(fā)率22% (95%CI:9%～37%),2個亞組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=26.926,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX 1～2劑治療隨訪12個月復發(fā)率的12項研究(5項病例系列報告[22,24,25,27,29],4項RCT[13-15,18]、1項NRCT[19]和2項隊列研究[21,23]中的RTX組)Meta分析(附件1圖4)顯示,復發(fā)率33%(95%CI:22%～45%);FRNS/SDNS+亞組復發(fā)率42%(95%CI:30%～55%),FRNS/SDNS-亞組復發(fā)率14%(95%CI:7%～21%),2個亞組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=27.494,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪24個月復發(fā)率的3項研究(1項RCT[13]、2項隊列研究[21,33])的Meta分析(附件1圖5)顯示,RTX較基礎激素治療或CNI或CTX對照復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.65,95%CI:0.31～1.35),FRNS/SDNS+亞組(對照為CNI或CTX)和FRNS/SDNS-亞組(對照為安慰劑)復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪24個月復發(fā)率的10項研究(5項病例系列報告[22,24-26,34]和2項RCT[13,15]、3項隊列研究[21,31,33]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖6)顯示,復發(fā)率72%(95%CI:61%～83%);FRNS/SDNS+亞組復發(fā)率75% (95%CI:63%～86%),FRNS/SDNS-亞組復發(fā)率54% (95%CI:33%～75%),2個亞組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.376,P=0.036)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪36個月復發(fā)率的3項研究(2項病例系列報告[22,34]和1項RCT[15]中的RTX組)Meta分析(附件1圖7)顯示,復發(fā)率85%(95%CI:76%～91%);FRNS/SDNS+亞組復發(fā)率92%(95%CI:84%～96%),FRNS/SDNS-亞組復發(fā)率47%(95%CI:21%～73%),2個亞組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。

1項多中心RCT[35],FRNS/SDNS隨機接受RTX或FK治療,隨訪1年(RITURNS試驗)后再繼續(xù)隨訪2年(RITURNS Ⅱ試驗),RTX組復發(fā)后接受第2療程的RTX治療(RTX單藥或聯(lián)合MMF),FK組1年后可主動選擇接受 RTX治療或復發(fā)后接受RTX單藥治療。3年隨訪結局顯示,RTX組(n=60)和FK組(n=60)的中位無復發(fā)生存期分別為62周和59周,差異無統(tǒng)計學意義;RTX組FRNS/SDNS-亞組(n=60)較FRNS/SDNS+亞組(n=56)中位無復發(fā)生存期長(63周vs55周),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

(2)激素減量:FRNS/SDNS RTX治療12個月激素累積劑量的4項研究(3項RCT[12,14,17]和1項隊列研究[20])的Meta分析顯示,12個月激素累積劑量:RTX較FK或安慰劑對照平均減少0.16 mg·kg-1·d-1(MD=-0.16,95%CI:-0.20～-0.12),差異有統(tǒng)計學意義(附件1圖8);RTX較FK對照減少0.15 mg·kg-1·d-1(MD=-0.15,95%CI:-0.18～-0.11),差異有統(tǒng)計學意義;RTX較安慰劑對照減少0.26 mg·kg-1·d-1(MD=-0.26,95%CI:-0.36～-0.16),差異有統(tǒng)計學意義(附件1圖9);FRNS/SDNS+亞組RTX較FK或安慰劑對照減少0.14 mg·kg-1·d-1(MD=-0.14,95%CI:-0.21～-0.08),差異有統(tǒng)計學意義(附件1圖8);FRNS/SDNS-亞組RTX較FK或安慰劑對照減少0.17 mg·kg-1·d-1(MD=-0.17,95%CI:-0.28～-0.07),差異有統(tǒng)計學意義(附件1圖9)。

FRNS/SDNS+的3項RCT[12,14,17]和2項隊列研究[20,32]中RTX組中自身前后激素累積劑量的Meta分析(附件1圖10)顯示,干預后較干預前12個月激素累積劑量平均減少0.35 mg·kg-1·d-1(MD=-0.35,95%CI:-0.38～-0.31),差異有統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS- RTX治療的1項RCT[16],RTX較CNI對照隨訪12個月的激素累積劑量中位數(shù)(0.11 mg·kg-1·d-1vs0.11 mg·kg-1·d-1)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.15)。

FRNS/SDNS-的1項NRCT[19]RTX治療組的自身前后對照,隨訪12個月后較隨訪12個月前激素累積劑量減少(0.78±0.23)mg·kg-1·qod-1,差異有統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療平均隨訪17(13～21)個月的病例系列報告[36],RTX治療12個月后較12個月前激素劑量(mg·kg-1·d-1)減少63%,差異有統(tǒng)計學意義。

(3)激素停用率和時間:FRNS/SDNS RTX治療隨訪3個月激素停用率的2項研究(1項RCT[37]和1項NRCT[19])的Meta分析(附件1圖11)顯示,RTX組激素停用率是CNI或CTX對照組的16倍(OR=15.71,95%CI:5.72～43.16)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪12個月激素停用率的2項研究(1項RCT[14]和1項隊列研究[33])的Meta分析(附件1圖12)顯示,RTX較CNI或CTX對照12個月激素停用率差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.93,95%CI:0.87～4.29)。

FRNS/SDNS+ RTX治療6個月激素停用率3項研究(2項病例系列報告[23,28]和1項隊列研究[31]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖13)顯示,激素停用率63%(95%CI:51%～73%)。

FRNS/SDNS RTX治療的1項隊列研究[21],RTX較CNI對照隨訪12～24個月激素停用時間差異無統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告(n=17)[23]隨訪3個月激素停用率100%。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告(n=81)[38]隨訪13～90個月,69例66(26～409)d停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告(n=101)[32],90例在(4.8±2.0)個月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告(n=37)[24],35例在1.3(0.37～6)個月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項RCT[17],RTX較安慰劑或基礎激素治療對照干預前1年無激素時長(d)差異無統(tǒng)計學意義,干預后1年無激素時長差異有統(tǒng)計學意義[(140.5±91.3)vs(80.2±98.5),P=0.02]。

歸納上述激素停用時間范圍如下:5項研究[14,19,23,33,37]3個月內停用,3項研究[17,32,38]3～6個月內停用,1項研究[28]6～9個月內停用。

(4)首次復發(fā)中位時間:FRNS/SDNS+ RTX治療隨訪≥12個月首次復發(fā)時間的9項研究(6項病例系列報告[22,24-27,38]和3項隊列研究[20,31,33]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖14和15)顯示,首次復發(fā)時間9.89(95%CI: 7.14～12.65)個月,異質性檢驗I2=82.88%,P<0.000 1。

FRNS/SDNS- RTX 1～2劑治療隨訪12個月無復發(fā)生存時間的3項研究(2項RCT[13,14]和1項NRCT[19])的Meta分析(附件1圖16)顯示,RTX 1～2劑較CTX/CNI或安慰劑對照中位首次復發(fā)時間長57 d,中位生存比=1.93(95%CI:1.62～2.30),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1),異質性檢驗Q=104.0,P<0.000 1。

FRNS/SDNS+ RTX 4劑治療的1項RCT[12],RTX 4劑較安慰劑對照隨訪12個月無復發(fā)生存中位時間延長166(267vs101)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53);停激素至首次復發(fā)中位時間延長169(211vs42)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53)。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項隊列研究[20],RTX較CNI對照組隨訪12個月首次復發(fā)時間[(8.5±5.1)個月vs(9.8±5.6)個月]差異無統(tǒng)計學意義(P=0.65)。

FRNS/SDNS RTX治療的1項隊列研究[21],RTX較CNI對照組隨訪12～24個月維持緩解時間[(10.1±4.9)個月vs(9.1±4.4)個月]差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72)。

FRNS/SDNS+ RTX 1劑750 mg·m-2治療的1項隊列研究[33],8例中6例8個月內復發(fā),調整為RTX 2劑750 mg·m-2(間隔約2周),2劑較1劑隨訪≥12個月首次復發(fā)中位時間[16(1～73)個月vs5(1～36)個月]差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告(n=51)[34],隨訪>36個月無復發(fā)中位時間為261 d。

推薦意見2 首療程RTX每劑375 mg·m-2、1～4劑治療FRNS/SDNS患兒(2D)

推薦說明1項病例系列報告[39],RTX首次應用于1例FRNS/SDNS的初始劑量為375 mg·m-2,×4劑,維持尿蛋白緩解。

FRNS/SDNS RXT治療的1項國際多中心回顧性隊列研究(n=511)[40],191例低劑量375 mg·m-2,208例中劑量750 mg·m-2,112例高劑量1 125～1 500 mg·m-2,隨訪>18個月,其中327例隨訪期間因復發(fā)、或B細胞恢復、或按計劃、或因激素及其他免疫抑制劑不良反應接受了重復RTX治療。①沒有維持免疫抑制治療的情況下,低較中和高劑量無復發(fā)期更短(8.5個月vs12.7個月vs14.3個月),中較低劑量復發(fā)風險降低38%(HR=0.62,95%CI:0.41～0.94,P=0.02),高較低劑量復發(fā)風險降低50%(HR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002);②維持免疫抑制治療的情況下:低、中和高劑量無復發(fā)生存期(14個月vs10.9個月vs12.0個月)相似。提示RTX劑量和維持免疫抑制治療都對治療結局產生影響。

2項FRNS/SDNS+ RTX治療( 750 mg·m-2,每2周1次,共2劑,總劑量1 500 mg·m-2)的病例系列報告[24,28],隨訪12個月復發(fā)率37%(95%CI:28%～46%);FRNS/SDNS+ RTX治療(375 mg·m-2,每周1次,共4劑)的1篇RCT[12],復發(fā)率42%(95%CI:28%～57%)。

FRNS/SDNS+ RTX 1劑和2～4劑治療隨訪12個月復發(fā)率的13項研究(6項病例系列報告[22-25,27,29],3項RCT[12,13,18]、4項隊列研究[20,21,23,32]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖17)顯示,1劑復發(fā)率37%(95%CI:28%～46%),2～4劑復發(fā)率42%(95%CI:28%～57%),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.15,P=0.67)。

FRNS/SDNS- RTX 1劑和2～4劑治療隨訪12個月復發(fā)率4項研究(3項RCT[14-16]和1項NRCT[19]中的RTX組)Meta分析(附件1圖18)顯示,1劑復發(fā)率13%(95%CI:2%～40%),2～4劑復發(fā)率16%(95%CI:9%～25%),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.212,P=0.645)。

FRNS/SDNS+ RTX 1～2劑和3～4劑治療隨訪12個月復發(fā)率的11項研究(6項病例系列報告[22-25,27,29],3項RCT[12,13,18]和2篇隊列研究[21,23]中的RTX組)Meta分析(附件1圖19)顯示,1～2劑復發(fā)率41%(95%CI:32%～49%),3～4劑復發(fā)率50%(95%CI:10%～89%),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.204,P=0.138)。

基于隨訪12個月結局的文獻共21篇,其中19篇文獻首療程單次劑量375 mg·m-2,1～4劑,每1～2周1劑;1篇文獻首療程單次劑量100～375 mg·m-2,1～2劑,每周1劑;1篇文獻單次劑量750 mg·m-2,2劑,每2周1劑。指南核心專家組認為,在沒有RTX單次首劑量375 mg·m-2與其他劑量在復發(fā)、激素減量和不良反應的比較研究結論前,RTX首次劑量375 mg·m-2,1～4劑,每1～2周1劑是臨床應用最多的現(xiàn)況。

推薦意見3 基于延長首次復發(fā)時間和減少激素用量,推薦RTX+MMF治療FRNS/SDNS(1D)

推薦說明

(1)延長首次復發(fā)時間:FRNS/SDNS RTX+MMF治療隨訪≥12個月復發(fā)率的2項研究(1項RCT[41]和1項自身前后對照[22])的Meta分析(附件1圖20)顯示,RTX+MMF較單用RTX首次復發(fā)時間延長了2.7倍[中位復發(fā)時間比=2.66(95%CI:2.14～3.30)],差異有統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療隨訪≥12個月的1項NRCT[42],RTX+MMF(3例)較RTX(6例)年復發(fā)次數(shù)(0.42vs2.3)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療隨訪≥12個月的5項研究(1項RCT[41]、2項NRCT[42,43]和2項自身前后對照研究[22,36])的Meta分析(附件1圖21)顯示,RTX+MMF較RTX+CsA或RTX+安慰劑或停免疫抑制劑對照復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.25,95%CI:0.06～1.07);其中,RTX+MMF較RTX+CsA亞組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.89,95%CI:0.59～14.11);RTX+MMF較RTX+安慰劑或停免疫抑制劑亞組復發(fā)率減少84%(OR=0.16,95%CI:0.07～0.35),差異有統(tǒng)計學意義。

支持推薦意見2的推薦說明文獻[40]結論表明,未維持免疫抑制劑治療情況下,RTX低、中和高劑量復發(fā)風險差異有統(tǒng)計學意義。維持免疫抑制劑治療情況下,RTX低、中和高劑量復發(fā)風險差異無統(tǒng)計學意義。

SDNS患兒隨機接受RTX或FK治療的1項多中心RCT[35],隨訪1年(RITURNS試驗)后再繼續(xù)隨訪2年(RITURNSⅡ試驗),RTX組59例復發(fā)后均接受第2療程的RTX治療,44例+MMF,15例未加MMF;FK組56例復發(fā)后均轉為RTX治療,52例RTX+MMF,4例未加MMF;RTX單藥亞組(n=19)較RTX+MMF亞組(n=96)2年無復發(fā)生存率分別為9%vs67%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。

需要說明的是,文獻[22]為RTX治療后監(jiān)測B細胞重建每微升>10個時改為RTX+MMF;文獻[41]為4劑RTX后+MMF;文獻[36]為RTX前已使用MMF,RTX后繼續(xù)維持;文獻[43]為RTX治療后+MMF;文獻[42]中3/9例為RTX前已使用MMF、RTX后繼續(xù)維持,6/9例為RTX治療后+MMF;文獻[36,43]霉酚酸谷濃度維持在 2～5 μg·mL-1(最大劑量1 g,bid), 文獻[22,41,42]MMF劑量(600～1 200)mg·m-2·d-1(最大劑量2 g·d-1)。

(2)激素用量減少:FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療的隨訪≥12月激素用量的2項研究(1項RCT[41]和1項NRCT[42])的Meta分析(附件1圖22)顯示,RTX+MMF較RTX+安慰劑或停免疫抑制劑對照激素用量減少5.5 mg·m-2·d-1(MD=-5.52,95%CI:-7.34～-3.70),相當于0.18 mg·kg-1·d-1,差異有統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療的1項NRCT[43],RTX+MMF(n=16)較RTX+CsA對照(n=13,起始激素劑量0.35 mg·kg-1·d-1)隨訪≥12個月激素用量 (SMD=0.5,95%CI:-0.25～1.24)差異無統(tǒng)計學意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療2個療程隨訪>24個月的1項隊列研究[44],RTX第1療程達B細胞重建后予RTX第2療程,RTX第1療程較第2療程復發(fā)率[93%(42/45)vs56%(9/16)]差異有統(tǒng)計學意義,RTX第2療程和RTX第1療程的50%無復發(fā)生存時間(335 dvs954 d),差異有統(tǒng)計學意義。

(3)患兒及其家長生存質量:FRNS/SDNS+RTX 4劑(每6個月1劑)+咪唑立賓(每周2次,第1 天500 mg,第2 天550 mg)治療隨訪24個月的1項病例系列報告(n=22)[45],首次RTX治療后12個月11例無復發(fā),24個月10例無復發(fā);RTX使用后24個月較RTX使用前復發(fā)次數(shù)(1次/人vs5.8次/人)、患兒生存質量測定PedsQL 4.0量表評分[91.5(95%CI:85.1～97.9)vs81.1(95%CI:74.6～87.5)]和患兒父母生存質量PedsQL 4.0量表評分[85.2(95%CI:78.8～91.7)vs74.9(95%CI:68.5～81.3)]差異均有統(tǒng)計學意義。

推薦意見4 RTX治療FRNS/SDNS+復發(fā)后再予RTX可提高無復發(fā)生存率,無復發(fā)生存時間也有所延長(1D)

推薦說明FRNS/SDNS+ RTX 2劑治療復發(fā)后再次RTX(1～2劑)治療的1項病例系列報告(n=10) ,隨訪≥6個月未復發(fā)[23]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2劑)治療復發(fā)(中位時間10個月)后再予RTX(1～3療程)治療的1項病例系列報告(n=5),隨訪24個月未復發(fā)[46]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2劑)治療復發(fā)后再予1劑RTX治療(n=39)的1項病例系列報告(n=46),復發(fā)后再次RTX治療較首次RTX的停用免疫抑制劑后無復發(fā)生存中位時間有所延長[8.5(6.5,11.7)個月vs5.6(4.3,8.1)個月][31]。

推薦意見5 推薦至少在RTX治療前和治療后1個月檢測外周血CD19+/CD20+B細胞計數(shù),5～6個月隨訪外周血CD19+/CD20+B細胞計數(shù)(2D)

推薦說明

(1)B細胞耗竭:FRNS/SDNS RTX 1劑治療達到B細胞耗竭的2項病例系列報告[26,47]和1項RCT[13]中的RTX組的數(shù)據(jù)匯總(n=59),1個月時B細胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX 4劑治療達到B細胞耗竭的1項病例系列報告[48]和1項RCT[12]中的RTX組的數(shù)據(jù)匯總(n=39),1個月時B細胞均耗竭。FRNS/SDNS- RTX治療達到B細胞耗竭的1項RCT[15]中的RTX組(n=15),1個月時B細胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX治療的3項研究(2項病例系列報告[26,49]和1項隊列研究[36])的Meta分析(附件1圖23)顯示,RTX單劑和4劑中第1劑輸注后1周時達到B細胞耗竭率為88%(95%CI:74%～95%)。

(2)B細胞耗竭期間復發(fā)率:FRNS/SDNS RTX治療達到B細胞耗竭期間復發(fā)率的9項研究(4項病例系列報告[27,38,43,50]和4項RCT[14-17]、1項隊列研究[36]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖24)顯示,復發(fā)(11/280)率為1%(95%CI:0～18%)。

FRNS/SDNS RTX治療后隨訪12個月B淋巴細胞亞群的2項隊列研究[27,51],復發(fā)組較非復發(fā)組,RTX應用前記憶B細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義,RTX應用后記憶B細胞計數(shù)(每微升)差異有統(tǒng)計學意義[(40.7±16.7)vs( 12.7±4.5)[51],30(25,41)vs18 (8,27)[27]]、Th17細胞計數(shù)(每微升)差異有統(tǒng)計學意義[(12.1±5.2)vs(6.9±2.0)[51],12 (7,23)vs6 (4,10)[27]]。

FRNS/SDNS RTX治療后隨訪12個月B淋巴細胞亞群的1項隊列研究[26],復發(fā)組較非復發(fā)組RTX應用前記憶B細胞(%)[2.6 (1.6,3.8)vs2.9 (0.9,4.4)]、IgM記憶B細胞[1.17(0.76,3.04)vs1.37(0.42,2.55)]、轉換記憶B細胞[1.31(0.62,3.14)vs0.98(0.29,1.6)]差異均無統(tǒng)計學意義;RTX應用后記憶B細胞[(0.6±0.18)%vs(0.32±0.08)%]差異無統(tǒng)計學意義;IgM記憶B細胞[(0.32±0.05)%vs(0.16±0.04)%]、轉換記憶B細胞[(0.38±0.1)%vs(0.08±0.01)%]差異均有統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示,轉換記憶B細胞的重建是FRNS/SDNS復發(fā)的獨立危險因素(HR=3.45,95%CI:1.39～8.54)。

(3)B細胞重建:B細胞重建檢測為RTX使用1周及之后的每月檢測,隨訪時間≥12個月。①外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升>5個或占總淋巴細胞比例>1%水平:FRNS/SDNS+ RTX治療的5項研究(2項病例系列報告[25,38],1項RCT[13],1項NRCT[43]和1項隊列研究[44]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖25～26)顯示,B細胞重建的時間為5.5(95%CI:5.1～5.9)個月;RTX 4劑(分別聯(lián)合激素、MMF、安慰劑)治療的2項RCT[12,41]的Meta分析(附件1圖27)顯示,B細胞重建時間5.0(95%CI:4.5～5.7)個月。②CD19+/CD20+B細胞>3%或每微升>15個:FRNS/SDNS RTX治療3項研究(1項RCT[15]、1項NRCT[42]和1項病例系列報告[52])的Meta分析(附件1圖28～29)顯示,B細胞重建時間5.0(95%CI:4.4～5.6)個月;FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告[47],B細胞重建平均時間4.4個月;③CD19+/CD20+B細胞每微升>10個:FRNS/SDNS+ RTX治療的1項病例系列報告[29],B細胞重建中位時間5.8(4.0～12)個月。

(4)多療程RTX B細胞耗竭時間:①外周血CD19+/CD20+B細胞數(shù)量每微升>5個或占總淋巴細胞比例>1%:FRNS/SDNS+ RTX 2療程(n=16)較RTX首療程(n=45)治療的1項隊列研究[44],RTX第2療程后較首療程B細胞耗竭中位時間長[8.0(5.7～9.2)個月vs5.8(4.8～7.3)個月]。FRNS/SDNS+ RTX治療復發(fā)后或鞏固治療重復使用RTX的1項病例系列報告[53],346例(1 149個療程)隨訪中位時間5.9(4.3,7.7)年,632個療程進行了B細胞監(jiān)測,622個療程(98.4%)B細胞重建中位時間6.1(95%CI:6.0～6.3)個月,70%(435/622)復發(fā),復發(fā)中位時間在B細胞重建后的2.6(0.2,10.0)個月;②CD19+/CD20+B細胞>3%或每微升>15個:FRNS/SDNS+ RTX 3劑(首療程)治療達B細胞重建后予RTX 3劑鞏固治療(n=5)隨訪>12個月的1項病例系列報告[54],首療程后B細胞均耗竭,耗竭時間(7.0±1.0)個月,鞏固治療后B細胞耗竭時間均持續(xù)>15個月;③CD19+/CD20+B細胞每微升>10個:FRNS/SDNS+ RTX(1～4劑)治療(首療程)達B細胞耗竭再予RTX(1～4劑)鞏固治療(n=22)隨訪>12個月的1項病例系列報告[48],首療程RTX后B細胞均耗竭,平均耗竭時間7.9(3.0～15.3)個月,其中14例B細胞重建再予RTX后B細胞耗竭時間持續(xù)>15個月。FRNS/SDNS+ RTX 4療程(3個月1次)治療的1項病例系列報告[55],隨訪中位時間3.2(1.9,3.8)年,首療程RTX后B細胞耗竭率80%(4/5),4例B細胞耗竭持續(xù)>21個月。

推薦意見6 RTX治療SSNS患兒不增加嚴重不良事件和感染發(fā)生率(1D)

推薦說明SSNS RTX治療的4項研究[12,14,16,17]的Meta分析(附件1圖30)顯示,RTX較安慰劑或常規(guī)免疫抑制劑對照嚴重不良事件發(fā)生率(14/140vs9/122)差異無統(tǒng)計學意義,RTX較安慰劑對照亞組和常規(guī)免疫抑制劑對照亞組嚴重不良事件發(fā)生率差異亦均無統(tǒng)計學意義。

SSNS RTX治療的8項研究[12-14,16-20]的Meta分析(附件1圖31)顯示,RTX較安慰劑或常規(guī)免疫抑制劑對照不良事件發(fā)生率(130/199vs107/192)差異無統(tǒng)計學意義,RTX較安慰劑對照亞組和常規(guī)免疫抑制劑對照亞組不良事件發(fā)生率差異亦均無統(tǒng)計學意義。

SSNS RTX治療單獨報告藥物相關不良反應的1項RCT[16],RTX較FK對照藥物相關不良反應發(fā)生率(10/20vs17/20)差異有統(tǒng)計學意義,明確藥物相關不良反應發(fā)生率(9/20vs7/20)差異無統(tǒng)計學意義,可能藥物相關不良反應(3/20vs17/20)差異有統(tǒng)計學意義。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項多中心RCT[12],中性粒細胞減少發(fā)生率(4/24vs0/24)差異有統(tǒng)計學意義(OR=8.47,95%CI:1.12～64.20)。SSNS RTX較FK組治療的1項單中心RCT[16],中性粒細胞減少發(fā)生率(1/20vs0/20)差異無統(tǒng)計學意義(OR=7.39,95%CI:0.15～372.38)。

SSNS RTX治療11項病例系列報告[11,31,34,43,56-62]中性粒細胞減少發(fā)生率的Meta分析(附件1圖32)顯示,中性粒細胞減少發(fā)生率為5%(19/369,95%CI:3%～8%)。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項多中心RCT[12],淋巴細胞減少發(fā)生率(4/24vs4/24)差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.00,95%CI:0.22～4.49)。SSNS RTX較FK組治療的1項單中心RCT[16],淋巴細胞減少發(fā)生率(0/20vs1/20)差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.14,95%CI:0～6.82)。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項多中心RCT[12],感染發(fā)生率(23/24vs18/24)差異無統(tǒng)計學意義(OR=7.67, 95%CI:0.85～69.54)。SSNS RTX較常規(guī)免疫抑制劑對照組治療的2項[16,17]RCT的Meta分析(附件1圖33)顯示,感染發(fā)生率(33/56vs23/38)差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.83,95%CI:0.69～11.62)。

SSNS RTX治療的11項病例系列報告[9,11,34,36,43,46,54,61-64]低IgG血癥發(fā)生率的Meta分析(附件1圖34)顯示,低IgG血癥發(fā)生率為26%(104/393,95%CI:22%～31%),其中2項針對低IgG血癥的研究[9,62]中其發(fā)生率為51%(56/110,95%CI:42%～60%);SSNS RTX治療的3項病例系列報告[9,63,65]的Meta分析(附件1圖35)顯示,持續(xù)性低IgG血癥(34/257)發(fā)生率為13%(95%CI:10%～18%)。

SSNS RTX治療的5項病例系列報告[10,11,50,60,66]ARA檢出率的Meta分析(附件1圖36)顯示,ARA檢出率為16%(15/96,95%CI:10%～24%);SSNS RTX治療3項病例系列報告[31,59,66]血清病發(fā)生率的Meta分析(附件1圖37)顯示,血清病發(fā)生率為5%(6/129,95%CI:2%～10%)。

SSNS RTX治療21項病例系列報告[7,11,24,28,36,43,46-48,50,52,54,55,57,59,64,67-71]輸液反應發(fā)生率的Meta分析(附件1圖38)顯示,輸液反應發(fā)生率為31%(269/856,95%CI:28%～35%)。

SSNS 預防RTX治療患兒不良反應主要集中于RTX輸注前、輸注中和輸注后3個時段。32項研究中的843例患兒RTX輸注前預防用藥:口服對乙酰氨基酚26項研究725例,口服/靜脈使用激素26項研究733例( 甲潑尼龍19項研究589例、氫化可的松4項研究79例、地塞米松2項研究35例、倍他米松1項研究30例),口服/靜脈/肌注使用抗組胺藥30項研究811例(撲爾敏16項研究488例,苯海拉明9項研究201例、西替利嗪1項研究70例、非那根2項研究35例、賽庚啶2項研究17例)。 8項研究中的147例患兒RTX輸注中預防用藥:輸注時通過控制輸液速度、藥物配伍濃度、密切監(jiān)測等方式。12項研究中的247例患兒于RTX輸注后通過口服復方新諾明預防卡氏肺孢子蟲肺炎的發(fā)生。

推薦意見7 RTX治療SSNS患兒不增加總醫(yī)療開支(1D)

推薦說明1項單中心回顧性隊列研究[21],對接受RTX(n=10)和CNI(n=8)治療的2～21歲FRNS/SDNS患兒隨訪≥12個月行成本效果分析。①成本(以美元計):用于維持緩解的醫(yī)療支出RTX(16 583±2 492)較CNI (18 036±3 482) 差異無統(tǒng)計學意義(P=0.31);其中藥物費用RTX(7 148±1 701)較 CNI(1 082±431)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000 1),住院費用RTX(5 052±1 377)較 CNI(9 420±9 256)、門診費用RTX(4 384±4 939)較 CNI(7 535±1 107)差異均無統(tǒng)計學意義。將平均維持緩解時間校正至12個月后,年度維持緩解醫(yī)療支出RTX(9 703±1 754)較CNI(23 732±9 835)差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.24)。②效果:年復發(fā)頻次RTX(0.70±0.80)較CNI(0.83±0.78)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),維持緩解時間(月)RTX(10.10±4.9)較CNI(9.12±7.40)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72),RTX較CNI治療期間血清白蛋白(g·L-1)水平[(37.4±3.0)vs(34.2±2.0)]和尿蛋白(mg)/肌酐(mg)比值[(0.23±0.19)vs(0.77±0.73)]差異均有統(tǒng)計學意義(P分別為0.03和0.04)。

1項單中心自身前后對照研究[72],對30例FRNS/SSNS患者(兒童期起病5例,成人期起病25例)行成本效果分析,RTX治療前:各種免疫抑制劑治療(17.8±13.7)個月,RTX治療后:RTX治療(29.8±2.6)個月,①成本(以美元計):月平均醫(yī)療開支RTX治療前24個月(2 923±5 803)較RTX治療后24個月(1 280±578)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.06),其中住院費用(P=0.05)和門診費用(P=0.16)差異均無統(tǒng)計學意義;②效果:RTX治療前24個月較RTX治療后24個月復發(fā)率(30/30vs6/30)、復發(fā)次數(shù)[(4.30±2.76)vs(0.27±0.52)]、激素(mg·d-1)用量[(24.1±13.4)vs(0.2±0.6)]、環(huán)孢素(mg·d-1)用量[(89.8±64.5)vs(12.5±29.1)]差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01);③成本效益:RTX治療前24個月較RTX治療后24個月醫(yī)療開支(美元)(70 155vs30 726,P=0.06)和復發(fā)次數(shù)(4.3vs0.27,P=<0.01)均下降,差異均有統(tǒng)計學意義。

4 指南制作

4.1 注冊 在國際實踐指南注冊與透明化平臺(PREPARE)完成中英文雙語注冊,注冊號為IPGRP-2022CN361。啟動時間為2022年6月20日,定稿時間為2023年5月17日。

4.2 制作方法 參考《WHO指南制定手冊》[73]。指南計劃書見附件2。

4.3 臨床問題的提出和確定 核心專家組提出臨床問題和指南初步選題,對50位臨床專家行臨床問題優(yōu)先級問卷調查,基于國際指南制定資格認證(International Guideline Development Credentialing &Certification,INGUIDE)臨床問題優(yōu)先級表格,最終確定9個臨床選題,見附件3。

4.4 主要結局指標的確定 經(jīng)核心專家組討論,確定主要結局指標:①無復發(fā)生存時間(隨訪時間>3個月);②激素用量(隨訪時間>3個月);③激素停用時間;④生活質量(隨訪時間>12個月);⑤CD20+/CD19+B細胞至0;⑥尿蛋白升高或CD20+/CD19+B細胞回升(隨訪時間>3個月)。

4.5 文獻檢索及結果

4.5.1 檢索數(shù)據(jù)庫和起止時間 英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Embase、Cochrane和Scopus;中文數(shù)據(jù)庫:中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)。檢索時間為2004年1月1日至2022年6月26日。

4.5.2 檢索詞和檢索式 見附件4。

4.5.3 檢索結果 英文數(shù)據(jù)庫共檢索到3 843篇文獻,其中PubMed 822篇、Embase 1 729篇、Cochrane 129篇,CBM共檢索到487篇,剔除不相關、去重后保留459篇[74]。

4.6 文獻篩選 初篩和全文篩選均由秘書組劉佳璐、陳秋霞、邵蕾霖3人完成。3人背靠背閱讀題目和摘要完成初篩。全文篩選每人完成全部文獻數(shù)量的75%,保證每篇全文篩選由2人完成,有爭議和不確定的文獻由工作組沈茜教授復核審查。

4.6.1 初篩及全文排除標準 ①以動物、細胞為研究對象;②以嬰兒、年齡>22歲者為研究對象;③診斷不符合SSNS;④至少一組干預措施未使用RTX治療;⑤傳統(tǒng)綜述、病例報告(n<3)、述評、通訊會議和無全文的文獻。

4.6.2 篩選結果 459篇進入初篩,閱讀題目摘要后刪除327篇,132篇進入全文篩選。全文篩選刪除57篇,補充2篇,77篇文獻行數(shù)據(jù)提取,推薦意見會議討論刪除12篇,最終納入65篇文獻[74]。

需要說明的是,指南還檢索了與主題相關的臨床注冊信息,共164條(ICTRP 108條,clinical trials 22條,CHiCTR 30條,指南納入的RCT參考文獻中的4條),剔除與指南主題不相關文獻 141條,23條臨床注冊信息至本指南外審結束時,結果正式發(fā)表了15篇文獻,其中4篇文獻符合指南排除標準,11篇文獻均在最終納入的65篇文獻中。

4.7 數(shù)據(jù)提取和證據(jù)合成 數(shù)據(jù)提取由劉佳璐、邵蕾霖、陳秋霞每人提取全部文獻的75%,每篇文獻數(shù)據(jù)由2人提取,核對后有爭議和不確定的數(shù)據(jù)由沈茜教授復核審查。證據(jù)合成由方法學團隊張崇凡培訓,王慧珊協(xié)助完成。

4.8 證據(jù)的評價與分級 方法學團隊張崇凡培訓劉佳璐、陳秋霞、邵蕾霖,依據(jù)RoB 2.0評估工具[75]對RCT文獻行偏倚風險評價,使用ROBINS[76]對NRCT和隊列研究行偏倚風險評價,根據(jù)GRADE[77,78]升降級因素討論決定是否升降級,病例系列報告不行偏倚風險評價,證據(jù)評價和分級情況詳見附件5和6。

4.9 從證據(jù)到推薦意見(EtD) 選擇國內臨床專家、社工、患兒家長組成EtD專家組,在指南秘書組充分展現(xiàn)證據(jù)后討論推薦意見,由方法學團隊執(zhí)行EtD決策程序,形成推薦強度及方向,見附件7。

4.10 利益沖突管控 核心專家組和EtD專家均簽署利益沖突聲明。秘書組為復旦大學附屬兒科醫(yī)院和南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院腎臟科醫(yī)生,均無償自愿地參與工作組會議、文獻篩選、證據(jù)提取、偏倚風險評價、系統(tǒng)評價/Meta分析制作。方法學團隊來自于復旦大學GRADE中心,無償自愿地為指南方法學提供支持和培訓。EtD會議為線下形式,核心專家組和秘書組線下會議費用由《利妥昔單抗減少激素敏感型腎病綜合征患兒復發(fā)的療效及安全性研究:單臂、開放、多中心臨床研究》課題支持。審稿專家無報酬信函審稿。

5 指南制作團隊

5.1 核心專家組 徐虹、沈茜(復旦大學附屬兒科醫(yī)院),張愛華(南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院),夏正坤(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院),張崇凡(復旦大學GRADE中心)。

5.2 EtD專家組 在核心專家組基礎上增加了沈穎(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院),毛建華(浙江大學附屬兒童醫(yī)院),蔣小云(中山大學附屬第一醫(yī)院),劉翠華(河南省兒童醫(yī)院),邵曉珊(貴陽市兒童醫(yī)院),王筱雯(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院),高霞(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心),徐延輝(患兒家長),秦麗辰(患兒家長),簡杜瑩(醫(yī)務社工)。

5.3 秘書組 劉佳璐、邵蕾霖(復旦大學附屬兒科醫(yī)院),陳秋霞(南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院),王慧珊(復旦大學GRADE中心)。

5.4 審稿專家 孫書珍(山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院),王墨(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院),吳玉斌(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院),于力(廣州市第一人民醫(yī)院),張銳鋒(江蘇省徐州市兒童醫(yī)院),趙波(云南省昆明市兒童醫(yī)院),周建華(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院),王芳(北京大學第一醫(yī)院),鄧芳(安徽省兒童醫(yī)院),任紅(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院)。

6 RTX指南附件目錄

指南制作相關文件隨正文以附件形式鏈接在《中國循證兒科雜志》官方網(wǎng)站(www.cjebp.net)上,可免費獲取。附件1:指南系統(tǒng)評價/Meta分析圖;附件2:指南計劃書;附件3:臨床選題;附件4:中英文檢索式;附件5:文獻偏倚風險評價表;附件6:證據(jù)概要表;附件7:指南EtD表;附件8:指南制作時間表。