蔣高立 黃 威 陸愛珍 馬陽陽 沈銀忠 王立波 張曉波

作者單位 1 復旦大學附屬兒科醫(yī)院呼吸科 上海,201102;2 復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心結核科 上海,201508;3 復旦大學附屬兒科醫(yī)院病理科 上海,201102;4 共同第一作者

1 病例資料

女,8歲,因“反復咳嗽喘息10月余,加重伴發(fā)熱2月”于2019年9月2日就診于復旦大學附屬兒科醫(yī)院呼吸科(我科)。

患兒2018年11月底開始出現(xiàn)發(fā)熱,熱峰39℃,伴咳嗽、喘息氣促,2019年2月當?shù)蒯t(yī)院查肺部CT提示“粟粒性肺結核”可能,予異煙肼聯(lián)合利福平口服抗結核治療4月余后,患兒體溫平穩(wěn),但喘息氣促緩解不明顯,逐漸出現(xiàn)口唇、四肢甲床發(fā)紺,運動后呼吸困難明顯。2019年6月中旬再次因“咳嗽喘息加重、氣促伴發(fā)紺10余天”入住當?shù)啬橙揍t(yī)院ICU,查腦脊液、痰標本結核/非結核分枝桿菌核酸檢測陰性,血抗酸染色陰性,多臟器CT提示頭顱左側額葉可疑低密度灶,雙肺急性血行播散肺結核可能性大,肝臟密度降低。心超、腹部B超、頭顱MR未見異常。間斷予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染,利福平+異煙肼+吡嗪酰胺抗結核治療,呼吸困難好轉后自動出院。出院診斷:重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、急性血行播散型肺結核(痰涂片陰性)初治、藥物性肝炎、低鉀血癥。出院后繼續(xù)口服抗結核藥物治療,居家吸氧,仍有口唇、四肢甲床發(fā)紺,無發(fā)熱,偶有喘息,快走時可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶等不適。2019年7月初,患兒再次出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱,2019年8月4日在外院就診,肺部CT示雙肺彌漫性滲出伴肺間質改變(圖1A)。8月下旬由當?shù)?20轉運至復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心結核科,住院2周后排除結核感染,遂于9月2日就診于我科,門診擬“間質性肺病、肺含鐵血黃素沉著癥?囊性肺纖維化病?”收入我科病房。

個人史及家族史:患兒38+4周順產(chǎn),出生體重 3 500 g,生后無窒息搶救史。父母體健,否認近親結婚和遺傳性疾病史;哥哥17歲,體健。

入院查體:體溫38.5℃,心率116次/min,呼吸45次/min,血壓116/78 mmHg;身高145 cm,體重35.1 kg;神志清,反應欠佳,氣促,面罩吸氧下吸凹征陽性,全身皮膚彌漫分布片狀紅色斑疹,數(shù)枚 “綠豆”樣大小頸部淋巴結,右側扁桃體Ⅲ度腫大;雙肺可聞及中等量干啰音;心音有力,未及雜音;脾肋下未及,肝肋下2 cm,質韌,杵狀指(趾)明顯,余查體未見異常。

實驗室及影像學檢查:9月2日:CRP<8 mg·L-1,WBC 4.1×109·L-1,嗜酸性粒細胞(EOS)0.7%,N% 52.9%,PLT 133×109·L-1,Hb 113 g·L-1;9月12日:CRP 49 mg·L-1,WBC 5.1×109·L-1,N% 55.5%,PLT 173×109·L-1,Hb 133 g·L-1;9月17日:CRP 33 mg·L-1,WBC 20×109·L-1,N% 85.5%,PLT 253×109·L-1,Hb 128 g·L-1。血沉18 mm·h-1、ALT 237 U·L-1,血異常細胞及糞、尿常規(guī)均陰性。流式細胞CD19+降低(4.01%),免疫球蛋白及IgG亞類均正常;病原學:血嗜肺軍團菌抗體、GM試驗0.84、腺病毒+肺炎支原體(肺泡灌洗液宏基因測序)均陽性;其他:自身抗體、腫瘤標志物、肌炎抗體、尿生化、T-spot、寄生蟲、血涂片均陰性;痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、G試驗均陰性;四肢長骨片、頭顱正位片、膝關節(jié)B超、心超、骨髓細胞學、全身骨平面顯像未見異常。

患兒入我科經(jīng)常規(guī)抗感染治療10 d后咳嗽、氣促仍不能緩解,持續(xù)高熱氣促,面罩吸氧支持。復查胸部CT和頸部CT示,兩肺廣泛間質改變較前進一步加重伴縱隔淋巴結腫大(圖1B),雙肺呈彌漫網(wǎng)格狀影,線狀影及部分實變滲出伴少量自發(fā)性氣胸(圖1C)。患兒食欲差,輕度營養(yǎng)不良,杵狀指(趾)明顯(圖1D)。進一步行CT引導下的肺穿刺活檢(圖1E)和復查支氣管鏡(圖1F)、氣管鏡下黏膜活檢(圖1G),肺組織HE染色提示腺癌(圖1H),免疫組化提示乳頭狀腺癌(圖1I)。建議進一步行腫瘤轉移評估,患兒家屬選擇自動出院姑息治療,患兒于2020年11月20日死亡。

2 文獻復習

以“兒童肺腺癌”、 “兒童肺部惡性腫瘤”、“兒童肺癌”、“primary lung tumors in children”、“adenocarcinoma”、“child primary pulmonary tumors”中英文關鍵詞在PubMed 、Embase、Web of Science、Scopus、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫檢索,檢索時間均從建庫至 2022年12月30日,檢索到 (剔除重復報道者) 42篇(英文38篇,中文4篇)病例報告共55例兒童原發(fā)性肺腺癌[1-42],32例患兒以呼吸道癥狀起病,咳嗽、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱是診斷時的主要癥狀,14例無任何臨床癥狀,5例體檢時發(fā)現(xiàn)胸部異常影像,以嘔吐、腹痛為首發(fā)表現(xiàn)者各2例。確診時的中位年齡為15(12.3,17)歲,年齡最小為10 d,最大為18歲;確診時37例處于晚期(ⅣA或ⅣB期),24例接受手術治療,22例接受化療或放療+化療,9例選擇姑息治療對癥處理。29例(52.7%)死亡,中位生存期為15.8個月;26例在隨訪終點仍存活,中位隨訪時間為31.3個月。對55例兒童原發(fā)性肺腺癌行Kaplan-Meier生存分析,中位生存時間為39.6個月,Log-Rank檢驗(表1)發(fā)現(xiàn):男性和起病年齡<13歲不影響生存時間,以呼吸道癥狀起病、確診時處于ⅣA或ⅣB期、姑息治療均可降低生存時間,外科手術可延長生存時間。進一步行COX多因素分析,以呼吸道癥狀起病(HR=1.415,95%CI:0.548～3.653,P=0.473)、處于ⅣA或ⅣB期(HR=1.527,95%CI:0.433～5.383,P=0.510)、姑息治療(HR=2.094,95%CI:0.785～5.599,P=0.14)差異無統(tǒng)計學意義,外科手術是影響生存時間的保護性因素(HR=0.162,95%CI:0.041～0.639,P=0.009)。

3 討論

原發(fā)性肺腺癌在兒童中的發(fā)生率極低[43],占兒童惡性腫瘤的0.2%[7],國內既往僅報道3例兒童肺腺癌病例,本文肺腺癌患兒在外院曾診斷為肺結核,最終通過CT引導下肺穿刺病理確診肺腺癌。國外研究表明肺結核是從不吸煙的亞洲女性患肺癌的風險因素[44],本文病例是否由于肺結核感染后發(fā)生肺腺癌、還是肺腺癌合并肺結核感染,無法得出結論,就診我院時已抗結核治療10個月。

本文患兒入我科后2次行流式細胞檢測均顯示B細胞數(shù)量明顯下降,存在不同程度的免疫功能下降,容易合并機會致病微生物感染,故能解釋患兒的肺泡灌洗液宏基因測序提示合并肺炎鏈球菌、短鏈奴卡菌、人類腺病毒、肺炎支原體等非典型病原體的混合感染。

兒童肺腺癌的發(fā)生率低,起病隱匿,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,確診難度大[45],誤診率高,與兒科醫(yī)生對該類肺部罕見病缺乏警惕性和認知度有關。本文復習文獻結果顯示,58.2%(32/55)的肺腺癌患兒以呼吸道癥狀首診,25.4%(14/55)無任何臨床癥狀,9%(5/55)體檢時發(fā)現(xiàn)胸部異常影像,4%(2/55)以嘔吐為首發(fā)表現(xiàn),67.3%(37/55)肺腺癌患兒確診時處于晚期(ⅣA或ⅣB期)。本文病例誤診為肺結核10個月,故對基礎病因不明的彌漫性肺部病變或間質性肺病患兒經(jīng)驗性抗感染后無改善者,應警惕惡性腫瘤的發(fā)生,盡早行病理確診。肺部惡性腫瘤的首選診斷方法是肺活檢[43],CT引導下肺穿刺活檢或胸腔鏡下活檢創(chuàng)傷小,容易被患兒家屬接受,可以縮短兒童肺腺癌因癥狀不典型而延誤診斷的時間。

本文對55例兒童原發(fā)性肺腺癌進行文獻復習,Kaplan-Meier生存分析顯示,外科手術可延長生存時間[手術63.6(53.6,73.6)個月,非手術22.8(12.5,33.1)個月],進一步行COX多因素分析,外科手術是影響生存時間的保護性因素(HR=0.162,95%CI:0.041～0.639,P=0.009)。與Abele等[1]報道12例兒童肺腺癌患者的3年總生存率(64%±15%)較為一致,可能與兒童基礎狀態(tài)更好、臨床醫(yī)生積極選擇手術有關。盡管手術有利于預后,但兒童肺腺癌的總體預后較差,其中位生存時間為39.6個月。

當肺組織活檢確診腺癌,應行腫瘤轉移評估,同時檢測各種癌基因驅動突變,包括EGFR、KRAS、BRAF、ROS-1和ALK。