張堯 繆青 金文婷 馬玉燕 王萌冉 胡必杰 潘 玨

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科 上海 200032）

賽多孢霉屬由一組絲狀真菌組成，廣泛存在于土壤、污水等自然環(huán)境中。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，賽多孢霉屬分為尖端賽多孢子菌復(fù)合體（Scedosporium apiospermumspecies complex）和多育賽多孢子菌，前者包括至少10個(gè)不同物種，其中5個(gè)種可引起人類感染：尖端賽多孢子菌、波氏假阿利什菌、微孢假阿利什菌、橙黃賽多孢子菌和德氏賽多孢子菌，一般認(rèn)為波氏假阿利什菌是尖端賽多孢子菌的有性形式［1-3］。作為機(jī)會(huì)性感染病原體，尖端賽多孢子菌引起的感染在很大程度上與宿主的免疫狀態(tài)有關(guān)：在免疫功能缺陷特別是實(shí)體器官移植、造血干細(xì)胞移植患者中，尖端賽多孢子菌可引起危及生命的播散性感染［4］；而在免疫功能正常的宿主中多表現(xiàn)為局部感染，如皮膚、關(guān)節(jié)、呼吸道、心瓣膜等，往往與局部創(chuàng)傷、操作、溺水等有關(guān)［2-3］。尖端賽多孢子菌引起的肺部感染臨床表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、呼吸困難等［5］；且尖端賽多孢子菌培養(yǎng)陽性率低、培養(yǎng)時(shí)間長，給臨床診斷帶來很大困難，易漏診和誤診。

目前有關(guān)局限性尖端賽多孢子菌肺部感染的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)告或文獻(xiàn)綜述，且多與溺水相關(guān)。我們回顧性分析8例與溺水無關(guān)的局限性尖端賽多孢子菌肺部感染病例，探討其臨床特征、治療及預(yù)后，以期為臨床診治提供參考。

資料和方法

研究對象選取2018年1月—2021年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科治療的局限性尖端賽多孢子菌肺部感染患者的臨床資料，對其相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

尖端賽多孢子菌肺部感染確診標(biāo)準(zhǔn)參考《歐洲癌癥研究與治療組織和真菌病研究組教育與研究聯(lián)盟（EORTC/MSGERC）對侵襲性真菌病定義的修訂和更新》［6］，需同時(shí)滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸部CT檢查證實(shí)肺部新發(fā)病灶；（2）原有呼吸道癥狀加重或新出現(xiàn)呼吸道癥狀；（3）具備尖端賽多孢子菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（呼吸道標(biāo)本如痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺組織真菌培養(yǎng)尖端賽多孢子菌陽性）；（4）無其他可以解釋肺部疾病的微生物學(xué)依據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）考慮定植，未予抗真菌治療；（2）隨訪未滿6個(gè)月。最終納入8例患者。

觀察指標(biāo)分析患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（Alb）、G試驗(yàn)等。本研究為回顧性分析，豁免知情同意書。

實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)技術(shù)將呼吸道標(biāo)本接種到沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（SDA），分別在30 ℃和37 ℃下孵育2周。通過觀察宏觀和微觀形態(tài)及MALDITOF MS對菌落進(jìn)行菌種鑒定。

結(jié) 果

患者基本臨床信息8例患者中，男性3例，女性5例，平均年齡58（27～76）歲（表1）。培養(yǎng)陽性菌株經(jīng)MALDI-TOF MS鑒定，6例為尖端賽多孢子菌、2例為波氏假阿利什菌。1例患者有系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變、糖尿病，長期服用強(qiáng)的松10 mg/qd和賽可平0.5g/qd治療。其余7例患者均無嚴(yán)重的免疫缺陷：1例無基礎(chǔ)疾病；2例有哮喘史且長期吸入信必可治療（1例有肺惡性腫瘤手術(shù)史、無放化療史）；1例有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）；3例有支氣管擴(kuò)張癥（2例有肺結(jié)核史，1例有COPD史）。所有患者均無吸煙史。

表1 尖端賽多孢子菌肺部感染患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the pulmonary scedosporiosis cases

患者的臨床癥狀無特異性，1例患者無癥狀，體檢行胸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)病變。6例患者咳嗽，5例膿痰，2例痰血/咯血，2例發(fā)熱，1例胸悶氣急，1例消瘦?；颊咂骄鵅MI為19.5（15.6～23.2） kg/m2，其中4例患者BMI＜18.5 kg/m2。

實(shí)驗(yàn)室檢查患者的平均白細(xì)胞為6.4（4.2～7.8）×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.7（3.6～6.1）×109/L、中性粒細(xì)胞百分比為67.9%（56.7%～78.1%）、CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為512.8（226.0～943.0）/μL、紅細(xì)胞沉降率為32（2～70）mm/h、高敏C-反應(yīng)蛋白為24.8（0.3～88.0）mg/L、降鈣素原為0.06（0.02～0.19）ng/mL、白蛋白為42.6（38.0～50.0）g/L、前白蛋白為198.5（119.0～280.0）mg/L。所有患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，2例中性粒細(xì)胞百分比升高；有5例患者的CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/μL，但均＞200/μL；4例ESR升高；5例hs-CRP升高；PCT均正常；患者的白蛋白均正常，但5例患者的前白蛋白水平降低。患者的G試驗(yàn)結(jié)果平均為28.8（10.0～87.0） pg/mL，均為陰性；5例患者送檢血GM試驗(yàn)，均為陰性。

影像學(xué)表現(xiàn)患者的胸部CT表現(xiàn)多種多樣，3例為結(jié)節(jié)樣病灶，2例為樹芽征，2例出現(xiàn)空洞樣病灶，3例出現(xiàn)實(shí)變，5例有支氣管擴(kuò)張，2例有胸膜增厚；所有患者均無胸腔積液。影像學(xué)表現(xiàn)往往合并存在。

治療及預(yù)后情況所有患者從出現(xiàn)癥狀到開始治療間隔時(shí)間平均為377（6～1 831）天。所有患者首選治療藥物均為伏立康唑，療程3～15個(gè)月。1例患者因無明顯的臨床癥狀，肺部病灶較輕，治療3個(gè)月后肺部病灶無明顯變化，予以停藥，密切隨訪；1例患者服用伏立康唑治療后出現(xiàn)肝功能不全，同時(shí)肺部病灶基本吸收，治療4個(gè)月后停藥；1例患者服用伏立康唑后出現(xiàn)幻視，治療4個(gè)月后停藥；2例患者在治療過程中出現(xiàn)肝功能不全，調(diào)整為泊沙康唑治療，療程均為5個(gè)月；其余3例患者療程分別為5、6和15個(gè)月。

隨訪至治療開始后6個(gè)月，所有患者的臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。影像學(xué)上，2例前后相仿，5例病灶好轉(zhuǎn)吸收，1例病灶增多。病灶增多的患者在抗真菌治療過程中痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，考慮合并非結(jié)核分枝桿菌感染，同時(shí)加用抗分枝桿菌治療。

討 論

隨著各種原因引起的免疫缺陷患者的數(shù)量逐漸增多，尖端賽多孢子菌感染的發(fā)病率也逐漸增高，但仍屬罕見。目前有關(guān)尖端賽多孢子菌引起的肺部感染多為個(gè)案報(bào)告或文獻(xiàn)綜述，且絕大多數(shù)病例為溺水后病例或器官移植、血液系統(tǒng)腫瘤化療后等嚴(yán)重免疫缺陷的患者。本研究首次分析了在免疫功能正常及輕度受損的患者中，尖端賽多孢子菌引起局限性肺部感染的相關(guān)臨床表現(xiàn)及預(yù)后，為臨床提供參考。

在免疫功能正常的患者中，尖端賽多孢子菌肺炎通常發(fā)生在有潛在基礎(chǔ)肺部疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核、肺結(jié)節(jié)病等）的患者中［7］。臨床表現(xiàn)多樣，可以從無癥狀到咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、盜汗、呼吸困難，常伴有發(fā)熱、消瘦、乏力等全身癥狀［8］。本研究中7例（87.5%）患者均有不同程度的全身性或肺部疾病。最常見的臨床表現(xiàn)是咳嗽，其次依次為膿痰、痰血/咯血、發(fā)熱、體重下降、胸悶。這些臨床表現(xiàn)較為隱匿，均可由基礎(chǔ)肺部疾病引起，對于尖端賽多孢子菌肺炎的診斷缺乏特異性。

影像學(xué)上，尖端賽多孢子菌肺炎可表現(xiàn)為實(shí)變、滲出、結(jié)節(jié)、空洞、胸膜增厚、胸腔積液，可出現(xiàn)“樹芽征”“暈輪征”“新月征”，與肺曲霉感染很難鑒別［8-11］。本研究中患者的胸部CT表現(xiàn)多種多樣，結(jié)節(jié)、空洞、實(shí)變、樹芽征、支氣管擴(kuò)張、胸膜增厚等多種影像學(xué)表現(xiàn)往往合并存在，與既往個(gè)案報(bào)告相一致。值得注意的是，這些影像學(xué)表現(xiàn)也可見于基礎(chǔ)肺部疾病，如支氣管擴(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核、肺結(jié)節(jié)病等，缺乏特異性。由于尖端賽多孢子菌肺炎的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，早期診斷和精準(zhǔn)治療難度較大。

在體外，尖端賽多孢子菌對絕大多數(shù)抗真菌藥物不敏感或耐藥，給治療帶來很大的困難［1］。目前指南推薦治療首選伏立康唑，必要時(shí)可聯(lián)合使用2種甚至3種抗真菌藥物，治療過程中需密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)［2，12］。對于療程目前尚無確切規(guī)定［12］，感染的部位和嚴(yán)重程度不同，患者的預(yù)后有所不同［7］。既往研究表明，尖端賽多孢子菌引起的局限性肺部感染，死亡率較低［4］。本研究中，所有患者均首選伏立康唑治療，患者總體預(yù)后良好，但有4例（50%）患者在治療過程中出現(xiàn)肝功能不全、幻視等不良反應(yīng)，其中2例更換為泊沙康唑繼續(xù)治療。

近期有文獻(xiàn)報(bào)道尖端賽多孢子菌與非結(jié)核分枝桿菌合并感染［13］。本研究中，有1例患者在抗真菌治療過程中肺部病灶持續(xù)增多，同時(shí)痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，考慮存在合并感染。隨著全世界范圍內(nèi)非結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)病率不斷增加，同時(shí)感染尖端賽多孢子菌和非結(jié)核分枝桿菌的病例可能也會(huì)增加。

目前對于尖端賽多孢子菌感染的診斷主要依賴直接顯微鏡檢、組織病理學(xué)及常規(guī)的培養(yǎng)方法，而常規(guī)培養(yǎng)耗時(shí)長、敏感性極低，給診斷帶來很大困難。本研究中患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)均為陽性，診斷尖端賽多孢子菌感染的平均時(shí)間為377（6～1 831）天，遠(yuǎn)長于溺水病例和播散性感染的病例［14-15］。本研究中所有送檢患者的G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均為陰性。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對于診斷尖端賽多孢子菌肺炎的敏感性和特異性較低，不推薦將其作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［6，12］。

二代測序技術(shù)（next-generation sequencing，NGS）是一種新興的不依賴培養(yǎng)的微生物診斷方法，與傳統(tǒng)培養(yǎng)相比，在病原體的分類和診斷方面具有較高的敏感性和特異性，特別是對于那些不常見或不可培養(yǎng)的病原體，同時(shí)具有檢測時(shí)間短的優(yōu)勢。目前已有NGS協(xié)助診斷尖端賽多孢子菌感染的臨床個(gè)案報(bào)告［16-17］，提示NGS可能是很有前景的早期診斷尖端賽多孢子菌感染的工具。本研究中8例患者由于經(jīng)濟(jì)原因未行NGS檢測，故無法對該技術(shù)進(jìn)行評估。

尖端賽多孢子菌引起局限性肺部感染的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，炎癥標(biāo)志物ESR和CRP僅輕度升高，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)陽性率低，使得早期診斷困難。治療首選伏立康唑，患者總體預(yù)后良好。臨床中應(yīng)提高對該病特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，以實(shí)現(xiàn)早期診斷和精準(zhǔn)治療。

作者貢獻(xiàn)聲明張堯 病史收集，數(shù)據(jù)錄入和分析，論文撰寫?？娗?，金文婷，馬玉燕，王萌冉病史收集，數(shù)據(jù)錄入。胡必杰，潘玨 論文審校和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。