高金梅， 王 婷， 袁瑩瑩， 趙君利

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，銀川 750004）

不孕癥的發(fā)病率正在逐年升高，已成為繼心血管病、腫瘤之后影響人們生活和健康的第三大疾病[1]。流行病學(xué)研究顯示，由于社會(huì)環(huán)境、生活方式的改變以及生育年齡的推遲，我國(guó)約15.5%的育齡婦女遭遇不孕的困擾[2]。自1978 年英國(guó)誕生世界第一例試管嬰兒以來(lái)，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）解決了無(wú)數(shù)家庭的生育需求。目前估計(jì)，我國(guó)每年的試管周期數(shù)超過(guò)70 萬(wàn)個(gè)，而且對(duì)ART 的需求仍在穩(wěn)步增長(zhǎng)[3]。ART 使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑或拮抗劑超促排卵，促排卵過(guò)程中超生理水平的類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生抑制了內(nèi)源性黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，加上取卵時(shí)顆粒細(xì)胞的丟失，導(dǎo)致黃體功能不全。孕激素用于黃體支持能顯著提高妊娠率，降低流產(chǎn)率[2]。本研究旨在評(píng)估黃體酮膠囊用于輔助生殖中黃體支持的安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)效益，以期為黃體支持提供新的選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究通過(guò)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理審查（2018-272），選取2018 年12 月至2020年4 月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET） 助孕的患者共265 個(gè)周期。其中157 例來(lái)自2018 年10 月至2019 年10月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心參與的山東大學(xué)組織的全國(guó)多中心臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)通過(guò)山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，并進(jìn)行中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)（chiRCT1800015958）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）患者年齡20～40 歲；2）卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜15 IU·L-1；3）體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≤25 kg·m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：1） 既往未獲得臨床妊娠的移植次數(shù)≥3次；2）合并宮腔異常者：子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連等；3）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；4）肝功能異常，合并內(nèi)分泌疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；5）對(duì)研究藥物過(guò)敏者；6）雙方中任一方染色體異常者。

1.3 分組情況

按黃體支持方案分為4 組：A 組（n=120）采用黃體酮陰道緩釋凝膠，90 mg/次，每天1 次，聯(lián)合口服地屈孕酮，10 mg/次，每天2 次；B 組（n=49）口服黃體酮膠囊，200 mg/次，每天2 次；C 組（n=51）口服黃體酮膠囊，200 mg/次，每天3 次；D組（n=45）采用黃體酮陰道緩釋凝膠，90 mg/次，每天1 次。

1.4 觀察指標(biāo)

一般情況：年齡、不孕年限、BMI；激素水平：抗繆勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH），基礎(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH）、泌乳素（prolactin，PRL）、睪酮（testosterone，T）；促排卵情況：促排卵方案、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、取卵日雌二醇（estradiol，E2）、取卵日黃體酮（progesterone，P）、獲卵數(shù)、成熟卵（MⅡ卵）數(shù)、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）率；胚胎移植情況：移植日P、移植日E2、移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)胚率（移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/總移植胚胎數(shù)）、移植囊胚率（移植囊胚數(shù)/總移植胚胎數(shù)）；妊娠結(jié)局：生化妊娠率、胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、雙胎妊娠率、雙胎活產(chǎn)率；子代情況：新生兒畸形率、新生兒性別比例、新生兒身長(zhǎng)、新生兒體質(zhì)量。經(jīng)濟(jì)效益：成本-效果比=30 d黃體支持花費(fèi)/活產(chǎn)率[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般情況比較

IVF-ET 助孕周期各組間患者的一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般情況比較（±s）

指標(biāo)A 組（n=120）B 組（n=49）C 組（n=51）D 組（n=45）F 值P 值年齡/歲31.09±3.9431.35±4.0731.59±4.4231.29±3.730.1920.902 BMI/（kg·m-2）21.80±2.3022.04±3.0622.61±2.4022.39±2.901.3830.243不孕年限/年4.22±3.153.74±2.723.59±2.513.58±2.950.9040.441 AMH/（ng·mL-1）3.45±2.502.58±1.743.93±3.753.14±2.431.8810.130 bFSH/（IU·L-1）7.12±1.948.19±3.976.62±1.966.77±2.892.3980.702 bLH/（IU·L-1）3.92±2.214.15±1.555.73±9.994.04±2.391.2800.284 PRL/（ng·mL-1）12.87±6.1214.12±7.1312.59±5.4512.93±6.730.3020.821 T/（ng·dL-1）34.87±16.8439.56±15.0643.42±16.2539.61±19.201.8540.146

2.2 各組患者促排卵情況及受精方式比較

各組患者的促排卵情況及受精方式、Gn 用量、取卵日E2、取卵日P、獲卵數(shù)的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組患者促排卵情況及受精方式比較

2.3 各組患者胚胎移植情況比較

IVF-ET 助孕周期各組間患者的胚胎移植日E2、移植日P、移植日子宮內(nèi)膜厚度及移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)胚率、移植囊胚率的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 各組患者胚胎移植情況比較

2.4 各組患者妊娠結(jié)局及子代情況比較

IVF-ET 助孕周期各組患者妊娠結(jié)局比較，生化妊娠率（生化妊娠人數(shù)/總?cè)藬?shù)）、胚胎種植率（種植胚胎數(shù)/移植胚胎總數(shù)）、臨床妊娠率（臨床妊娠人數(shù)/總?cè)藬?shù)）、流產(chǎn)率（流產(chǎn)人數(shù)/臨床妊娠人數(shù)）、異位妊娠率（異位妊娠人數(shù)/臨床妊娠人數(shù)）、活產(chǎn)率（活產(chǎn)人數(shù)/總?cè)藬?shù)）、剖宮產(chǎn)率（剖宮產(chǎn)人數(shù)/活產(chǎn)人數(shù)）、雙胎妊娠率（雙胎妊娠人數(shù)/臨床妊娠人數(shù)）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），早產(chǎn)率（早產(chǎn)人數(shù)/活產(chǎn)人數(shù)）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），雙胎活產(chǎn)率（雙胎活產(chǎn)人數(shù)/活產(chǎn)人數(shù)）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。子代情況：新生兒畸形率（新生兒畸形人數(shù)/新生兒總?cè)藬?shù)）、新生兒性別比例、新生兒身長(zhǎng)、新生兒體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 各組患者妊娠結(jié)局及子代情況比較

2.5 各組患者黃體支持經(jīng)濟(jì)效益分析

各組間活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），計(jì)算各組的黃體支持成本-效果比，A 組為59.85，B 組為10.45，C 組為15.46，D 組為66.60。B 組及C 組單位療效內(nèi)花費(fèi)成本更低，為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)方案，見(jiàn)表5。

表5 各組患者黃體支持經(jīng)濟(jì)效益分析

3 討論

目前孕激素的給藥途徑主要有肌肉注射、陰道給藥、口服給藥。肌肉注射黃體酮經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致吸收困難，需要頻繁改變注射部位；此外，還會(huì)產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，如疼痛、過(guò)敏、急性嗜酸性肺炎和局部膿腫等，難以作為輔助生殖黃體支持治療的長(zhǎng)期用藥進(jìn)行推廣[3]。最常用的口服黃體酮為地屈孕酮片，最近有研究將其單獨(dú)用于黃體支持，可獲得與陰道用黃體酮相似的療效和安全性[4]，但其血藥濃度無(wú)法檢測(cè)。陰道用黃體酮作為近年來(lái)新興的黃體支持治療，使用便捷，不經(jīng)肝臟代謝，且具有子宮首過(guò)效應(yīng)，能夠顯著提高子宮內(nèi)膜孕酮水平，同時(shí)血清孕酮水平穩(wěn)定，目前臨床使用廣泛[5-6]。但使用黃體酮陰道制劑需要定期清理陰道，且部分患者對(duì)陰道用藥存在顧慮，尤其當(dāng)孕早期出現(xiàn)陰道少量流血時(shí)，患者更傾向于選擇其他方式的黃體酮制劑。

微粉化天然黃體酮被用以改善口服人類(lèi)黃體酮的特征。盡管它是由植物中提取的化學(xué)物質(zhì)制成的，但其分子結(jié)構(gòu)與人類(lèi)黃體酮相同。天然孕酮的微粉化延長(zhǎng)了孕酮的半衰期，減小了黃體酮的顆粒，提高了黃體酮的溶出度。黃體酮口服制劑具有肝臟首過(guò)效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度低。臨床試驗(yàn)中使用口服黃體酮不會(huì)引起嚴(yán)重的不良事件，報(bào)道的常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈或嗜睡，可能與黃體酮代謝產(chǎn)物孕烯醇酮的輕度鎮(zhèn)靜作用有關(guān)[7-8]。黃體酮膠囊為一種微粉化天然黃體酮，其化學(xué)名稱(chēng)為孕甾-4-烯-3，20-二酮，不含雄激素活性，在體內(nèi)以孕激素形式發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

本研究結(jié)果證明，黃體酮膠囊用于輔助生殖黃體支持的妊娠結(jié)局與其他組相似，且在臨床觀察中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但各組間早產(chǎn)率、雙胎活產(chǎn)率存在差異，主要為口服黃體銅膠囊組的早產(chǎn)率及雙胎活產(chǎn)率更高。有研究將黃體酮膠囊試用于IVF-ET 周期補(bǔ)充黃體功能，結(jié)果顯示，口服黃體酮膠囊300 mg 與肌注黃體酮針劑40 mg的效應(yīng)相當(dāng)，且黃體酮膠囊能顯著提高血清孕酮水平，使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)化為分泌期[9]。研究[10-13]認(rèn)為，口服黃體酮膠囊與肌注黃體酮對(duì)治療先兆流產(chǎn)患者具有相同療效，且黃體酮膠囊治療先兆流產(chǎn)臨床效果良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣。黃體酮膠囊在孕早期保胎治療中的療效及安全性已經(jīng)得到學(xué)者的普遍認(rèn)可，但其在輔助生殖中的研究較少。蘇雁等[14]研究表明，誘發(fā)排卵后口服黃體酮膠囊與肌內(nèi)注射黃體酮針劑進(jìn)行黃體支持臨床效果基本一致，進(jìn)一步支持了本研究結(jié)論。且黃體酮膠囊作為一種口服天然孕激素制劑，其價(jià)格低廉，50 mg 的膠囊劑型更方便臨床醫(yī)師控制藥物劑量，以及在妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性后早期緩慢減藥，避免了體內(nèi)孕酮水平驟降對(duì)妊娠造成的不良影響，可作為IVF-ET 周期補(bǔ)充黃體功能可供選擇的藥物。

綜上所述，黃體酮膠囊作為黃體支持治療的有效性、安全性與其他組是相似的，且具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，是輔助生殖中黃體支持的可選擇藥物。正如有研究顯示，4 種黃體酮制劑作為黃體支持藥物，其妊娠結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。提示黃體支持的多樣化可能是一種趨勢(shì)，黃體酮肌注、口服以及陰道給藥均能獲得較好的妊娠結(jié)局，可根據(jù)患者的個(gè)人意愿以及經(jīng)濟(jì)條件選擇個(gè)體化的黃體支持方案。