王闖勝，朱培欣，石佳

平煤神馬集團總醫(yī)院介入放射科，平頂山 467099

目前，肝癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中居第6位［1］，其具有高隱匿性、發(fā)展速度快、高侵襲性和高復發(fā)性等特征，導致絕大多數(shù)肝癌患者確診時已處于中晚期階段，錯失了最佳手術時機［2］。據(jù)相關研究統(tǒng)計，2020 年全球新發(fā)肝癌病例已接近91 萬例，且肝癌致死人數(shù)已超過83 萬例［3-4］。肝癌手術切除率低是影響患者預后的主要影響因素之一，而肝癌術前新輔助治療或轉化治療可提升手術切除率，改善患者預后。

隨著肝癌治療手段的不斷發(fā)展和完善，治療越發(fā)注重綜合化，致力于把多種有效治療手段進行綜合化，包括手術療法、消融療法、介入栓塞療法、放療、化療，以及靶向治療、免疫療法、肝移植等［5-6］。靶向藥物本身或其載體可瞄準特定的病變部位，并將有效成份釋放或蓄積于目標部位。靶向藥物可在目標部位形成相對較高的藥物濃度，不僅可提高藥效，同時可避免全身性不良反應，進而保護正常的組織和細胞［7］。侖伐替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是抗腫瘤血管生成，降低腫瘤微環(huán)境中血管通透性，以達到抑制腫瘤生長的作用［8-9］。相關研究提示［10］，侖伐替尼單藥治療晚期肝癌患者療效較好，可有效抑制腫瘤活性，且安全性高，可作為中晚期肝癌患者的重要治療手段。此外，近年來多納非尼也逐漸應用于臨床，且效果顯著［3，11］。

接受新型靶向藥物、免疫藥物、抗血管藥物等綜合治療方案的肝癌患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高、緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）更長，故綜合治療已成為肝癌治療研究的熱點之一。綜合治療如經(jīng)導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術聯(lián)合靶向治療對肝癌具有較好的治療效果［12-15］。這些聯(lián)合治療方案在臨床上的應用已成為近期關注點之一。因此，本研究通過給予肝癌患者不同的治療手段（TACE 聯(lián)合侖伐替尼靶向治療及多納非尼靶向治療），分析其治療效果及安全性，以期為臨床治療中晚期肝癌患者提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月～12 月期間于該院就診并接受治療的149 例中晚期且不具有手術指征的原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，采用簡單隨機抽樣方法分為A 組（TACE+侖伐替尼治療組，n=74）與B 組（TACE+多納非尼治療組，n=75）。A 組：男性36 例，女性38 例；年齡40～80 歲，平均年齡（60.54±7.51）歲；病程1 個月～3 年，平均病程（25.21±6.57）個月。B 組：男性38 例，女性37 例；年齡41～79 歲，平均年齡（62.51±5.39）歲；病程2 個月～3 年，平均病程（26.54±6.94）個月。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＜0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者知情同意并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

a：t 值；b：χ2 值

組別年齡（歲）性別病程（月）肝功能分級男性女性A 級B 級C 級A 組（n=74） 60.54±7.5136（48.65） 38（51.35） 25.21±6.5712（16.22） 33（44.59） 29（39.19）B 組（n=75） 62.51±5.3938（50.67） 37（49.33） 26.54±6.9411（14.67） 35（46.67） 29（38.67）合計（n=149）61.24±6.5774（49.66） 75（50.34） 25.31±5.3723（15.44） 68（45.64） 58（38.93）統(tǒng)計值1.841a0.061b1.201a0.096b P 值0.0680.8050.2320.953

納入標準：①年齡≥18 歲且＜85 歲者。②符合《原發(fā)性肝癌診療指南》（2022 年版）［8］相關診斷標準，并確診為中晚期原發(fā)性肝癌者。③不具有手術指征并愿意接受TACE 聯(lián)合靶向治療者。④病歷數(shù)據(jù)完善者。⑤能夠配合研究和進行隨訪者。

排除標準：①病理診斷不明確者。②具有手術指征并意向接受手術治療者。

1.2 治療方法

A 組：通過多期增強計算機斷層掃描（computer tomography，CT）獲取患者肝內腫瘤病灶的動靜脈走向及血管灌注信息，基于腫瘤血管來源及直徑選擇相應的造影導管。采用Seldinger 法對右側股動脈進行穿刺，建立股動脈通道并將導管送至腹腔干動脈和腸系膜上，到達腫瘤供血動脈。通過數(shù)字減影血管造影評估腫瘤大小和供血血管情況，評估符合介入治療指征后行介入治療，最后于肝動脈通過導管灌注化療藥物。具體方案：注射用奧沙利鉑［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20093167，規(guī)格50mg］100～150mg+氟尿嘧啶注射液［上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，規(guī)格10ml∶0.25g］500～1250mg；微導管進一步超選入腫瘤供血動脈分支內，造影明確后，用碘化油乳劑栓塞腫瘤血管床。碘化油乳劑為以下藥物混合物：鹽酸表柔比星注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041211，規(guī)格5ml∶10mg）20～60mg+罌粟乙碘油注射液 ［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20163348，規(guī)格：10ml（含碘（I）480mg/ml）］5～30ml。TACE 術后，遵從醫(yī)囑進行抗炎保肝、對癥支持治療。每次間隔時間不少于4 周。TACE 治療后第4 天，給予患者甲磺酸侖伐替尼膠囊［Eisai Co.， Ltd.，國藥準字HJ20200045，規(guī)格10mg（按C21H19ClN4O4計算）］口服治療，若患者體重＜60kg，每次8mg，qd；若患者體重≥60kg，每次12mg，qd。劑量調整由個體耐受情況決定，30 天為1 個療程，共治療3 個療程。

B 組：TACE 治療方法同侖伐替尼聯(lián)合治療組，于TACE 治療后第4 天給予患者甲苯磺酸多納非尼片［蘇州澤璟生物制藥股份有限公司，國藥準字H20210020，規(guī)格：0.1g（按C21H13D3ClF3N4O3計）］口服治療，每次0.2g，bid，30 天為1 個療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標

（1）腫瘤血管因子及腫瘤標志物。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5ml，采用TD-4M 離心機（濟南鑫宇鑫醫(yī)療設備有限公司，r=10cm），3000r/min（21 ℃）離心15min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組患者血清血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）以及高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73）的表達水平，相關試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

表2 兩組血清腫瘤血管因子、腫瘤標志物水平比較 ±s

表2 兩組血清腫瘤血管因子、腫瘤標志物水平比較 ±s

VEGFR-2：血管內皮生長因子受體-2；AFP：甲胎蛋白；GP73：高爾基體蛋白73；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

VEGFR-2（pg/ml）AFP（ng/ml）GP73（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=74）組別349.58±25.68 305.33±24.69a 96.35±10.25 65.39±11.02a 158.25±12.04 87.33±11.59a B 組（n=75）351.04±26.94 271.21±22.63a 97.01±11.22 62.17±12.00a 157.21±13.11 85.14±10.68a t 值0.3398.7960.3751.7050.5041.200 P 值0.7350.0000.7080.0900.6150.232

（2）肝功能指標。分別于治療前后采集患者靜脈血5ml，采用TD-4M 離心機（濟南鑫宇鑫醫(yī)療設備有限公司，r=10cm），3000r/min（21℃）離心15min，取上清液。采用試劑盒檢測并記錄兩組患者谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

（3）臨床療效。治療3 個月后，根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南》（2022 年版）［8］評估兩組患者臨床療效：①完全緩解（complete response，CR）：多期增強CT 檢查結果顯示，腫瘤病灶供血均消失。②部分緩解（partial response，PR）：CT 檢查結果顯示腫瘤病灶縮小≥30%。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：CT 檢查結果顯示，腫瘤病灶縮?。?0%或增大＜20%。④疾病進展（progressive disease，PD）：CT 檢查結果顯示，出現(xiàn)新病灶或腫瘤病灶增大≥20%。疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR ＋PR ＋SD）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%；客觀緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR ＋PR）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（4）不良反應發(fā)生情況。對比兩組患者治療后不良反應的發(fā)生情況，評估治療方案的安全性。不良反應主要包括高血壓、胃腸道反應、腎功能不全、手足綜合征、肝毒性、疲勞等。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。符合正態(tài)分布或者近似正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，行t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）及四分位間距（IQR）表示，行秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 腫瘤血管因子及腫瘤標志物

治療前，兩組患者血清腫瘤血管因子VEGFR-2、腫瘤標志物AFP、GP73 水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGFR-2 水平降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組AFP和GP73 水平均降低（P＜0.05），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表2）。

2.2 肝功能指標

治療前，兩組患者ALT、AST 和LDH 等肝功能指標水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALT、AST 和LDH 水平均降低（P＜0.05），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組肝功能指標比較 ±s

表3 兩組肝功能指標比較 ±s

ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；LDH：乳酸脫氫酶

ALT（U/L）AST（U/L）LDH（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=74） 42.25±11.47 32.15±9.87a 45.68±9.57 29.56±8.96a 255.35±12.67 206.35±13.25a B 組（n=75） 42.08±10.43 30.86±9.42a 45.71±8.99 28.54±9.02a 256.30±11.46 205.18±13.27a t 值0.0950.8160.0200.6920.4800.539 P 值0.9250.4160.9840.4900.6320.591組別

2.3 臨床療效

治療后，B 組患者DCR（86.67%）高于A組（67.57%，P＜0.05）； ORR（69.33%）高于A 組（41.89%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 不良反應發(fā)生情況

兩組患者不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

全球癌癥發(fā)病率和死亡率仍處于上升階段，已成為全球第3 大死因。在我國，肝癌屬于高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全球腫瘤患者的近50%［16-17］。盡管外科、介入、放療等傳統(tǒng)療法以及靶向、免疫治療等創(chuàng)新療法均具有一定的治療效果，但在患者的個體生存期方面仍有待進一步改善。當前，單一靶向或免疫治療的整體應答率不夠理想，且患者個體間的治療效果差異大，仍是臨床面臨的挑戰(zhàn)之一［17］。對于包括肝癌在內的多種惡性腫瘤，臨床治療模式已由細胞單一治療模式轉向綜合治療模式，使中晚期癌癥患者有了新的治療選擇。

對于不能手術切除的新發(fā)中晚期肝癌患者來說，目前所能用的一線單藥方案有3 個：多納非尼、索拉非尼和侖伐替尼，均為小分子靶向藥物［8］。多納非尼的安全性和有效性有可能優(yōu)于索拉非尼［18］；侖伐替尼治療效果優(yōu)于索拉非尼，但尚缺少該藥用于可接受局部治療的肝細胞癌患者方面的數(shù)據(jù)［19］；索拉非尼雖然是用于晚期肝癌患者的靶向藥物，但其毒副作用較大，且其對肝癌患者生存期延長的作用有限。因此，本研究選取了多納非尼和侖伐替尼作為聯(lián)合TACE 的靶向藥物進行比較。

多納非尼為新型口服藥物，為多靶點多激酶抑制劑類小分子靶向藥物，其藥物分子中氘代化取代位點與藥物的氧化、葡糖醛酸化、酰胺水解等多個代謝途徑相關；多納非尼可抑制多種受體酪氨酸激酶如血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor，PDGFR）等的活性，也可直接抑制各種Raf 激酶，并抑制下游Raf/MEK/ERK 信號傳導通路，進而抑制腫瘤血管形成和腫瘤細胞增殖，具有多靶點阻斷、雙重抑制的特點［20-21］。有人對668 例未進行過全身化療和（或）分子靶向治療的不符合手術指征或轉移性肝細胞癌患者進行研究，按照1∶1 的比例隨機分為多納非尼組（200mg，bid）和索拉非尼組（400mg，bid），雖然多納非尼組不良反應譜及其發(fā)生率和索拉非尼相似，但其嚴重不良反應（即≥3 級）發(fā)生率較低，因不良反應停藥或減量的不良事件發(fā)生率更低［18］。

作為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑的侖伐替尼，可作為既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝細胞癌患者的治療選擇。在REFLECT 研究［19］中，侖伐替尼中位總生存期（overall survival，OS）為13.6 個月，索拉非尼中位OS 為12.3 個月，兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。此外，侖伐替尼的ORR 和無進展生存期（progression free survival，PFS）均優(yōu)于索拉非尼（24.1%vs9.2%，7.4 個月vs3.7 個月）。相關研究指出［10］，侖伐替尼聯(lián)合TACE 可達到穩(wěn)定患者肝功能、延長其生存期的目的。

腫瘤標志物除作為腫瘤診斷的輔助指標外，還可通過檢測其變化來評估臨床療效。血清 AFP 是當前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標［8］。廣譜腫瘤標志物血清腫瘤血管因子VEGFR-2 在多種腫瘤診療中也有應用［22］。研究顯示，血清GP73 對肝癌的診斷和預后預測有一定的應用價值［23］。本研究結果提示，治療后，兩組VEGFR-2 水平均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組AFP和GP73 水平均降低（P＜0.05），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組ALT、AST 和LDH 等肝功能指標水平均降低（P＜0.05），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。B 組DCR（86.67%）高于A組（67.57%，P＜0.05），且ORR（69.33%）高于A組（41.89%，P＜0.05），提示TACE+多納非尼可有效提高DCR 和ORR，進而改善患者的預后和生存期。此外，本研究分析了2 種聯(lián)合治療方案的安全性，兩組患者不良反應發(fā)生率比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。B 組的DCR 和ORR 優(yōu)于A 組，因此可將TACE+多納非尼聯(lián)合治療方案作為中晚期肝癌患者的首選治療方案，然而，由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短等局限性，僅根據(jù)臨床數(shù)據(jù)得出結論可能不夠嚴謹，治療后兩組AFP、GP73、ALT、AST 和LDH 改善水平及不良反應發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），因此還需要更多的證據(jù)來支持這一方案的有效性和安全性。此外，胡曉云等［24］的研究表明，先給予侖伐替尼干預后進行選擇性TACE，其治療效果顯著提高。

本研究結果為中晚期肝癌患者選擇治療方案提供了一定的參考，提示TACE 聯(lián)合侖伐替尼與聯(lián)合多納非尼靶向治療均可用于中晚期且不具有手術指征的原發(fā)性肝癌患者的治療，其中聯(lián)合多納非尼靶向治療的效果和安全性相對更優(yōu)。但因本研究選取的樣本量較小，尚需更大樣本量或隨機對照研究進一步證實。