尹延偉，陳大偉，張光運(yùn)，楊芬，趙發(fā)國，李文平，趙聰，張振，張微微，石進(jìn)*

1 空軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100142；

2 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100010

急性缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科較常見的缺血性腦血管疾病之一，頭暈/眩暈為急性缺血性卒中患者的常見癥狀之一，尤其在椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性卒中患者中發(fā)生率較高［1］。目前，關(guān)于急性缺血性卒中源性頭暈/眩暈的治療，主要為積極治療原發(fā)疾病缺血性卒中本身，其次為對(duì)癥止暈治療，但治療效果并不理想。因此，亟需尋求一種安全有效的治療手段來提高急性缺血性卒中源性頭暈/眩暈的臨床療效。

己酮可可堿化學(xué)名為3，7-二氫-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2，6-二酮，為甲基黃嘌呤的衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿具有舒張腦血管的潛在作用，如彭觀輝等［2］研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可通過改善急性缺血性卒中患者血管內(nèi)皮功能進(jìn)而促進(jìn)患者恢復(fù)。研究結(jié)果提示，己酮可可堿可能通過改善腦缺血狀態(tài)而起到治療急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的作用?；诖耍狙芯客ㄟ^探討己酮可可堿對(duì)急性缺血性卒中患者伴頭暈/眩暈癥狀的改善作用，以期為臨床治療急性缺血性卒中提供新方向，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是一項(xiàng)多中心、對(duì)照、開放性病例登記研究。選取2020 年6 月～2022 年1 月期間全國38家醫(yī)院1202 例急性缺血性卒中合并頭暈/眩暈癥狀患者，其中14 例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，99 例隨訪期間療效指標(biāo)缺失，最終納入1089 例。采用配對(duì)分組方法分為對(duì)照組（n=532）與觀察組（n=557）。對(duì)照組：男性343 例，女性189 例；年齡40～85歲，平均年齡（64.58±10.19）歲；觀察組：男性374 例，女性183 例；年齡40～85 歲，平均年齡（64.40±9.77）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～85 歲者，性別不限。②符合《神經(jīng)病學(xué)》（第7 版）［3］中急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病24h～7d 以內(nèi)，有頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomo-graphy，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)，且臨床癥狀包括頭暈/眩暈者。③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≤5 分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①良性陣發(fā)性位置性眩暈等其他周圍性眩暈者。②腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出血性腦梗死、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥、腦腫瘤、瘤卒中者。③合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥2.5 倍正常值，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥2.5 倍正常值，肌酐（creatinine，CRE）≥1.5 倍正常值。④妊娠或哺乳期婦女。⑤對(duì)己酮可可堿、甲基黃嘌呤類以及基礎(chǔ)治療藥物有過敏史者。⑥低血壓癥候群者，收縮壓≤110mmHg且舒張壓≤60mmHg。⑦關(guān)節(jié)畸形影響功能恢復(fù)者。⑧患消化道出血或潰瘍，或鼻飼不能口服藥物以及有明確出血傾向，長期服用抗凝藥物（如華法林）者。⑨患有其他威脅生命或嚴(yán)重疾病，預(yù)計(jì)生存期＜12個(gè)月者。⑩患有可能限制神經(jīng)方面評(píng)價(jià)或隨訪的其他疾病或精神疾病者。30 天內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。合并應(yīng)用其他同類擴(kuò)血管藥物者（如長春西汀、尼莫地平、氟桂利嗪、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、尼麥角林、茶堿、西地那非、桂哌齊特、前列地爾等）。

1.2 研究方法

根據(jù)《中國急性缺血性卒中診治指南2018》［4］推薦意見，給予對(duì)照組患者抗栓、降壓、降糖等基礎(chǔ)治療，如阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、他汀類藥物等。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用己酮可可堿緩釋片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970265，規(guī)格0.4g），0.4g/次，bid，連續(xù)用藥4 周或至頭暈/眩暈停止后3 天。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）眩暈評(píng)定量表評(píng)分系統(tǒng)（dizziness assessment rating scale，DARS）：廣泛應(yīng)用于眩暈/頭暈患者癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)量表［5］。DARS 量表包含6 個(gè)問題：①站立時(shí)平衡失調(diào)。②行走時(shí)平衡失調(diào)。③現(xiàn)在有眩暈癥狀。④感到困惑或定向障礙。⑤病情的總體印象（醫(yī)生角度）。⑥病情的總體印象（患者角度）。每項(xiàng)各6 分，根據(jù)眩暈程度進(jìn)行評(píng)分：0 分為無癥狀；1 分為很輕；2 分為輕度；3 分為輕到中度；4 分為中度；5 分為中至重度；6 分為重度。共36 分，分?jǐn)?shù)越高，代表患者眩暈程度越重。DARS分值0～3 分代表無癥狀至輕到中度頭暈/眩暈。比較兩組患者第1 周、第4 周DARS 評(píng)分為0～3 分的比率，并比較兩組患者基線和第4 周的DARS 評(píng)分均值。

（2）視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）：臨床常用的疼痛或頭暈癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［6］。0分為無眩暈；1～3 分為輕度眩暈；4～6 分為中度眩暈；7～10 分為重度眩暈。比較兩組患者第1 周、第4周VAS 評(píng)分為0～3 分的比率，并比較兩組患者基線和第4 周的VAS 評(píng)分均值。

（3）改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）：臨床廣泛用于評(píng)估中風(fēng)或腦卒中患者生活質(zhì)量的量表［7］。mRS 項(xiàng)目評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括：①0 分：完全無癥狀，盡管可能會(huì)有輕微癥狀，但患者自腦卒中后，未察覺到任何新發(fā)生的功能受限和癥狀。②1分：盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動(dòng)。③2 分：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)而不需幫助。④3 分：中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助。⑤4 分：重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要。⑥5 分：嚴(yán)重殘障，臥床不起、大小便失禁、須持續(xù)護(hù)理和照顧，雖不需受過培訓(xùn)的護(hù)士，但需有人整個(gè)白天和夜間數(shù)次照看。比較兩組患者第4 周的mRS 值。

（4）不良事件的發(fā)生情況：觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用成對(duì)樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25～P75）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、冠心病、房顫）、吸煙史、飲酒史、ALT、AST、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、NIHSS 評(píng)分、DARS 評(píng)分、VAS 評(píng)分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組肌酐正常比例高于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

基線變量對(duì)照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計(jì)量P 值年齡（歲）Z=0.1720.864平均年齡64.58±10.1964.40±9.77 M（P25～P75）65.00（56.00～72.00） 65.00（57.00～71.00）

續(xù)表

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

基線變量對(duì)照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計(jì)量P 值性別χ2=0.8640.353男性343（64.5）374（67.1）女性189（35.5）183（32.9）既往史高血壓χ2=0.0020.966否177（33.3）186（33.4）是355（66.7）371（66.6）糖尿病χ2=0.1440.704否363（68.2）386（69.3）是169（31.8）171（30.7）高脂血癥χ2=0.1880.665否466（87.6）483（86.7）是66（12.4）74（13.3）高同型半胱氨酸血癥χ2=0.7050.401否497（93.4）513（92.1）是35（6.6）44（7.9）冠心病 χ2=0.0320.857否451（84.8） 470（84.4）是81（15.2）87（15.6）房顫χ2=1.1380.286否515（96.8）545（97.8）是17（3.2）12（2.2）吸煙χ2=0.7920.374否392（73.7）397（71.3）是140（26.3）160（28.7）飲酒χ2=2.0950.148否436（82.0）437（78.5）是96（18.0）120（21.5）肝腎功能GPTχ2=1.3290.249正常496（93.2）508（91.4）

續(xù)表

ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；CRE：肌酐；BUN：血尿素氮；DARS：眩暈評(píng)定量表評(píng)分系統(tǒng)；VAS：視覺模擬評(píng)分法；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

基線變量對(duì)照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計(jì)量P 值異常36（6.8）48（8.6）ALT χ2=0.0050.944正常481（90.4） 502（90.3）異常51（9.6）54（9.7）ASTχ2=5.3580.021正常471（88.5）515（92.6）異常61（11.5）41（7.4）BUNχ2=1.0620.303正常488（91.9）520（93.5）異常43（8.1）36（6.5）評(píng)價(jià)指標(biāo)DARS 評(píng)分Z=0.3570.721平均13.47±7.7113.60±7.54 Min～Max1～361～36 M（P25～P75）12.00 （7.00～18.00）13.00（8.00～18.00）VAS 評(píng)分Z=1.8340.067平均4.75±1.954.54±2.11 Min～Max1～101～10 M（P25～P75）5.00（3.00～6.00） 4.00（3.00～6.00）NIHSS 評(píng)分Z=0.7220.470平均1.63±1.611.66±1.53 Min～Max0～50～5 M（P25～P75）1.00（0～3.00）1.00（0 ～3.00）

2.2 DARS 評(píng)分

治療1 周后，兩組DARS 評(píng)分0～3 分比率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療4 周后，觀察組DARS 評(píng)分為0～3 分的比率（81.1%）高于對(duì)照組（63.5%，P＜0.05）（表2）。治療4 周后，兩組DARS 評(píng)分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組DARS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組DARS 評(píng)分為0～3 分比率比較 n（%）

表3 兩組DARS 評(píng)分比較

2.3 VAS 評(píng)分

治療1 周及4 周后，觀察組VAS 評(píng)分為0～1分的比率均高于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。治療4周后，兩組VAS 評(píng)分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組VAS 評(píng)分比較

2.4 mRS 評(píng)分

治療4 周后，觀察組mRS ≤1 分的患者比率（91.4%）高于對(duì)照組（86.1%，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組mRS 評(píng)分比較 n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表7）。己酮可可堿緩釋片常見的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐。觀察組共9 例發(fā)生惡心事件，高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組腹痛、困倦、睡眠差、尿頻等不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表7）。此外，對(duì)照組出現(xiàn)1 例肺炎，1 例口腔潰瘍，1 例迷路炎，2 例貧血，1 例臀部燙傷；觀察組出現(xiàn)1 例手掌心膿疤，2 例心悸，1 例左眼紅痛瘙癢，1 例胃炎，1 例面神經(jīng)炎。腦血管事件主要指新發(fā)急性缺血性卒中、腦卒中復(fù)發(fā)或因神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征再次住院。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

急性缺血性卒中是腦血管疾病最常見的類型之一，約占全部腦血管疾病的70%，嚴(yán)重威脅了人類的生命健康［8］。臨床上許多急性缺血性卒中患者合并頭暈/眩暈癥狀。有研究統(tǒng)計(jì)了來醫(yī)院就診的眩暈患者數(shù)量，其中約有4%～11%患者的眩暈癥狀是由缺血性卒中所引起［9-13］，且有部分缺血性卒中患者的首發(fā)癥狀為孤立的頭暈/眩暈癥狀［14-15］。頭暈/眩暈存在中樞性與周圍性的區(qū)別，本研究主要針對(duì)中樞性頭暈/眩暈患者。頭暈/眩暈在椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性卒中患者中發(fā)生率更高。但除了眾所周知的椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性頭暈/眩暈，臨床發(fā)現(xiàn)一些前循環(huán)缺血性事件患者也會(huì)出現(xiàn)頭暈/眩暈癥狀［16］。研究認(rèn)為［16］，出現(xiàn)頭暈/眩暈癥狀可能存在以下幾種情況：①椎基底動(dòng)脈通過后交通動(dòng)脈逆流至前循環(huán)。②大腦后動(dòng)脈與大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈形成吻合致椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)代償性供血不足。③頸動(dòng)脈內(nèi)耳支缺血等。頭暈/眩暈癥狀危害較大，合并頭暈/眩暈的缺血性卒中患者更易發(fā)生摔倒、骨折等意外；其次，頭暈/眩暈患者因強(qiáng)烈的痛苦感受易出現(xiàn)焦慮、恐懼等情緒，導(dǎo)致患者社會(huì)功能、情感、軀體障礙，進(jìn)一步了影響患者的康復(fù)與生活質(zhì)量。因此，在治療急性缺血性卒中的同時(shí)應(yīng)針對(duì)患者的頭暈/眩暈癥狀給予積極治療。

己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，其最初作為血管擴(kuò)張劑用于周圍循環(huán)障礙性疾病的治療。近年來，己酮可可堿被廣泛應(yīng)用于缺血性卒中的輔助治療［2，17］。Hsu 等［17］的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了己酮可可堿在297 例急性缺血性卒中患者治療過程中的臨床療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（基礎(chǔ)治療）相比，己酮可可堿可顯著改善患者早期意識(shí)水平、運(yùn)動(dòng)功能、顱神經(jīng)功能和總神經(jīng)功能缺損評(píng)分。馬婉 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿治療急性缺血性腦梗死的總有效率、治愈率優(yōu)于對(duì)照組（基礎(chǔ)治療）。尤其在大面積腦梗死患者中，己酮可可堿改善意識(shí)障礙及腦水腫有效率均高于對(duì)照組。此外，《BNC 腦血管病臨床指南》［19］也推薦：對(duì)于存在血液流變學(xué)異常的缺血性卒中患者可使用己酮可可堿。此外，有研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可舒張離體犬基底動(dòng)脈。靜脈注射己酮可可堿可增加犬大腦血容量，降低大腦血管阻力，促進(jìn)大腦氧和葡萄糖代謝。因此，己酮可可堿可能通過改善腦缺血狀態(tài)起到改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的作用。故本研究旨在深入探討己酮可可堿對(duì)急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的治療作用。

DARS 量表及VAS 量表是用于評(píng)價(jià)患者眩暈/頭暈癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)量表，目前在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用于臨床［5-6］。VAS 量表原本用于疼痛評(píng)估，近年來也被廣泛應(yīng)用于眩暈/頭暈患者癥狀的評(píng)估。VAS 評(píng)分可評(píng)定患者眩暈頭暈主觀癥狀的輕重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1 周后，兩組DARS 評(píng)分0～3 分比率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療4 周后，觀察組DARS 評(píng)分為0～3 分的比率（81.1%）高于對(duì)照組（63.5%，P＜0.05）。治療4 周后，兩組DARS 評(píng)分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組DARS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療1 周及4周后，觀察組VAS 評(píng)分為0～1 分的比率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療4 周后，兩組VAS 評(píng)分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。mRS 在臨床上被廣泛用于評(píng)估缺血性卒中患者的生活質(zhì)量［7］。本研究比較了治療4 周后兩組mRS≤1 分的比率，結(jié)果提示，觀察組治療4 周后mRS≤1 分的比率（91.4%）高于對(duì)照組（86.1%，P＜0.05）。此外，兩組患者頭疼、頭暈、腹脹等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。以上研究結(jié)果提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合己酮可可堿治療可顯著改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀，且安全性高。

己酮可可堿具有多種藥理活性，其改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀及預(yù)后的機(jī)制可能在于其具有降低血液黏稠度、提高紅細(xì)胞變形能力、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素、干擾血小板黏附及凝集及改善局部微循環(huán)等作用［20］。

綜上所述，急性缺血性卒中伴有頭暈/眩暈患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用己酮可可堿可改善其臨床癥狀，且安全性良好。然而，本研究只是一項(xiàng)多中心、對(duì)照、開放性病例登記研究，結(jié)論可靠性有待進(jìn)一步證實(shí)。因此未來需要開展大樣本的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證本研究結(jié)論。