王心寶,于國泳

北京中醫(yī)藥大學,北京 100029

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)是由遺傳、環(huán)境、飲食等原因引起的,以胰島素分泌絕對或相對不足、血葡萄糖異常升高為特征的慢性代謝性疾病。隨著生活水平的提高及環(huán)境的改變,除心腦血管疾病、腫瘤外,糖尿病已成為21世紀全球面臨的最重大、最危急的公共健康問題之一。其中,T2DM占糖尿病總人群的95%以上[1]。目前,全球糖尿病人群數(shù)量多達4.2億,其中,中國糖尿病人群已逾1億[2]。研究結果表明,T2DM患者同健康人相比而言,其腸道菌群的結構發(fā)生顯著變化[3],腸道菌群參與物質(zhì)能量代謝的過程,并從炎癥反應、內(nèi)毒素血癥、短鏈脂肪酸等多種途徑參與肥胖等代謝性疾病的發(fā)病與進展[4]。故以腸道菌群為新的靶點,探究T2DM的發(fā)病機制及防治原理有重要意義。

“脾為之衛(wèi)”理論涵蓋了脾主運化、脾主升清等生理功能,也指脾具有保衛(wèi)機體、抗邪防病的綜合作用,是“脾為后天之本”理論淵源的凝練[5]。T2DM屬中醫(yī)“消渴病”范疇,多因先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)及年老久病所致,陰虛燥熱為其基本病機?！端貑枴て娌≌摗吩?“帝曰:有病口甘者,病名為何?何以得之?岐伯曰:此五氣之溢也,名曰脾癉。夫五味入口,藏于胃,脾為之行其精氣,津液在脾,故令人口甘也。此肥美之所發(fā)也,此人必數(shù)食肥甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴?！睆慕?jīng)典古籍的角度來看,消渴與脾密切相關。

研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群與中醫(yī)學“脾為之衛(wèi)”職能有極大的相似性[6]。雖然已知健脾方藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進T2DM的治療,但其具體機制尚需進一步探討、證明。本文以中醫(yī)學“天人合一”的整體觀為指導,從“脾為之衛(wèi)”的角度出發(fā),探究腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的中醫(yī)內(nèi)涵,剖析腸道菌群與“脾為之衛(wèi)”的關系,為T2DM的防治提供思路和方法。

1 “脾為之衛(wèi)”與T2DM

1.1 “脾為之衛(wèi)”理論內(nèi)涵《靈樞·師傳》記載“脾者主為衛(wèi)”?！捌橹l(wèi)”[7]最早記載于《靈樞·五癃津液別》,言:“五臟六腑,心為之主,耳為之聽,目為之候,肺為之相,肝為之將,脾為之衛(wèi),腎為之主外。”這是對脾為后天之本、氣血化生之源理論的概括?！靶l(wèi)”即保衛(wèi)機體、抵御外邪,脾主運化、胃主受納腐熟水谷。二者相合,為化生、輸布水谷精微之樞紐,精微濡養(yǎng)周身臟腑、充養(yǎng)衛(wèi)氣,行使衛(wèi)外防御功能,以此提高機體免疫抗病能力。衛(wèi)氣是脾臟行使該職能、參與免疫的重要介質(zhì)?！端貑枴け哉摗吩?“衛(wèi)者,水谷之悍氣也,其氣慓疾滑利,不能入于脈也……逆其氣則病。”因此,衛(wèi)氣具有保衛(wèi)機體免受外邪的作用。衛(wèi)氣不僅衛(wèi)外防止邪氣突破肌表,還可保護五臟?！鹅`樞·衛(wèi)氣行》云:“其始入于陰,常從足少陰注于腎,腎注于心,心注于肺,肺注于肝,肝注于脾,脾復注于腎為周?！蓖瑫r,衛(wèi)氣功能的正常發(fā)揮依賴于水谷精微之充養(yǎng),“安谷者昌,絕谷者亡,水去則營散,谷消則衛(wèi)亡。”《靈樞·本臟》言:“脾堅則臟安難生。”張仲景在《金匱要略》中提出:“四季脾旺不受邪。”李東垣《脾胃論》言:“百病皆由脾胃衰而生也?！币陨暇沂玖似饨∵\、脾臟功能正常,是機體具備防御功能維持自穩(wěn)的重要前提。故“脾為之衛(wèi)”揭示了脾對于機體抗病能力而言至關重要。脾氣受損是罹患疾病的根本源頭。與此同時,結合脾主升清、脾主意等中醫(yī)理論思想,脾臟借助消化、免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)發(fā)揮其防御作用。由此可見,“脾為之衛(wèi)”是基于中醫(yī)學五臟學說,對脾之生理功能、防御抗病作用的凝練升華[7]。

1.2 脾為之衛(wèi)與糖尿病森立之《素問考注》曰:“脾好燥而惡濕,今脾傷于肥甘,而內(nèi)熱熏灼,故名曰脾癉[8]?！盩2DM的根本病機在于脾虛,而“脾為之衛(wèi)”失職的本質(zhì)即:脾氣受損。一方面“脾主運化”,正如《素問·玉機真臟論》云:“脾脈者,土也,孤臟,以灌四傍者也?！彼染⒌靡曰?、轉運,輸布至四肢及其他臟腑,使其得以濡養(yǎng)。但飲食自倍,腸胃乃傷,從而出現(xiàn)脘腹脹滿、四肢倦怠無力等癥狀。長期高糖高脂飲食導致水谷精微在體內(nèi)堆積,從而引發(fā)肥胖,成為T2DM發(fā)生發(fā)展的潛在危險因素。另一方面,“脾主升清”表明脾胃乃氣機升降之樞紐,若過食肥甘厚味,膏脂阻礙氣機運行,氣機不利,脾運化失職,精微物質(zhì)壅塞不行,日久導致血糖、血脂異常升高。器官內(nèi)脂肪的異常堆積又會造成胰島素抵抗[9]。除此之外,“肥甘厚味”最易生痰濕之邪,而脾喜燥惡濕,濕邪困阻使其運化不及,且味厚則助陽,過則傷及脾氣,內(nèi)熱中滿,煎灼津液,故脾癉實為脾氣受損、生濕化熱。不當?shù)娘嬍沉晳T,日久則致脾虛不運。施今墨先生曾言:“血糖者,飲食所化之精微也,若脾失健運,血中之精就不能輸布臟腑。”“離經(jīng)之精便是濁”,脂肪、糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素無法正常分解,在人體內(nèi)異常堆積而變生濁邪,加重脾胃負擔。與此同時,脾虛之時機體的細胞及體液免疫功能均有所下降[10]。疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵在于正邪之爭,機體免疫能力下降,正氣不足則邪氣留戀。因此,脾虛之時更易受到痰濕、濕熱之邪的困擾,因而發(fā)為消渴。

2 腸道菌群與T2DM

2.1 腸道菌群腸道是人體內(nèi)龐大的微生物系統(tǒng),寄居于人體腸道內(nèi)的微生物多達1×1014個,種類較多,以細菌為主,可達99%。細菌的數(shù)量從小腸到結腸呈指數(shù)增長,這些龐大數(shù)量的細菌群體在腸道內(nèi)構成了一個復雜的生態(tài)系統(tǒng),成為腸道菌群,它們與宿主相互作用,形成共生復合體,發(fā)揮正常的生理功能,維持人體微觀生態(tài)平衡[11]。菌群大致可分為3類:有益菌、有害菌、中性菌。正常人體腸道菌群主要包括:厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌(Actinobacteria)和變形菌門(Proteobacteria),其中革蘭陽性厚壁菌門和革蘭陰性擬桿菌門數(shù)量最多,占腸道細菌總數(shù)的98%以上。此外,腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官,腸道菌群被稱為“元基因組”[12],又名“第二基因組”。腸道菌群可以通過對腸上皮的作用調(diào)節(jié)機體免疫[13],防止致病菌以及條件致病菌的侵入[14]。

2.2 作用機制腸道微生態(tài)的失衡是多種代謝性疾病的發(fā)生及轉歸的重要原因之一。飲食結構(長期高糖高脂飲食等)和藥物治療等影響,會導致腸道菌群動態(tài)平衡的破壞。以長期高脂飲食喂養(yǎng)實驗動物,會導致其腸道內(nèi)厚壁菌門數(shù)量增多,擬桿菌門、雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量減少[15-17],從而引起腸道菌群失調(diào),進一步可誘發(fā)多種代謝類疾病。研究證明,腸道菌微生物群紊亂可能是導致T2DM的重要原因[18]。糖尿病前期患者由于腸道菌群紊亂,導致某些代謝產(chǎn)物異常表達,在促炎、促氧化應激的作用下可引起糖脂代謝紊亂加速發(fā)展。T2DM患者腸道菌群的種類及數(shù)量有不同程度的改變,例如有益菌種減少,各種機會性致病菌增加等。有研究采用鳥槍法宏基因組測序,證明了這一觀點[19-20]。T2DM患者腸道菌群的有益菌種類、數(shù)量減少,進而可影響機體代謝,最終導致T2DM的發(fā)生發(fā)展[21]。

腸道菌群除參與人體營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、糖脂代謝外,與免疫及炎癥反應等過程也密不可分[22-23]。其具體作用機制為:腸道菌群借助其分泌代謝產(chǎn)物為介質(zhì),參與糖代謝等生理過程,其中最為關鍵的有脂多糖(lipopoly saccharide,LPS)、短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)及膽汁酸。腸道菌群還可以通過調(diào)控代謝性內(nèi)毒素血癥、炎癥等免疫相關應答來影響糖耐量、胰島素敏感性。

2.2.1 脂多糖LPS與內(nèi)毒素血癥革蘭陰性菌作為腸道內(nèi)最為關鍵的細菌之一,LPS是其細胞壁的主要組分之一。當革蘭陰性菌被破壞,LPS隨其溶解入血或接觸正常細胞,從而成為引起炎癥反應的關鍵因子。LPS入血成為內(nèi)毒素,通過參與腸道菌群所涉及的機體免疫反應而導致某些代謝性疾病,其原理為腸道微生態(tài)環(huán)境的失衡,會破壞腸道屏障原本的緊密連接機制,導致黏膜通透性升高,又被稱為“漏泄性腸”[24],從而進一步加重LPS進入血液循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥,最終發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance,IR)[25]。有研究發(fā)現(xiàn),肥胖患者腸道內(nèi)過度生長的陰溝腸桿菌可產(chǎn)生LPS,將該致病菌植入無菌小鼠體內(nèi),小鼠出現(xiàn)肥胖癥并伴有IR[23]。另外,高脂飲食下,脂肪激活腸黏膜肥大細胞,釋放TNF-α、IL-1B、IL-4及IL-13等改變腸道黏膜通透性,使得大分子脂多糖異位的發(fā)生概率進一步升高[26-27]。Watts等[28]針對腸道屏障與糖尿病的相關性還提出以下觀點:因腸道屏障完整性受損而出現(xiàn)的腸道通透性增強,可能利于外源性抗原(微生物等成分)通過并移位全身,進而直接破壞胰島B細胞,造成自身免疫應答或炎癥反應。因此,內(nèi)毒素濃度升高誘發(fā)炎癥反應是導致肥胖及胰島素抵抗的直接原因之一。

2.2.2 SCAFSCFA是指由1～6個碳原子組成小分子脂肪酸,由結腸內(nèi)細菌發(fā)酵,主要包括乙酸、丙酸、丁酸,是腸道細菌發(fā)酵多糖代謝的主要產(chǎn)物。SCFA為腸上皮細胞提供能量的同時,還可調(diào)節(jié)腸道動力、影響腸黏膜屏障和腸上皮細胞的通透性、氧化應激反應等。與此同時,硬壁菌門與擬桿菌門比值異常增加可促進能量獲取及SCFA的產(chǎn)生,并促進脂肪細胞的脂肪生成和蓄積[29],由此導致肥胖,為T2DM發(fā)生發(fā)展的危險因素。高脂又導致革蘭陰性菌減少,外源性內(nèi)毒素增多,LPS入血造成慢性炎癥及胰島素抵抗。SCFA激活腸道L細胞,增加胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽(PYY)水平。GLP-1抑制胃排空,維持葡萄糖穩(wěn)態(tài),并促進B細胞增殖并防止其應激凋亡,還可增加胰島素分泌、減弱腸上皮內(nèi)淋巴細胞炎癥反應,從而減輕IR,降低血糖水平。而內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽既可直接到達腦屏障,又可刺激迷走神經(jīng)以抑制食欲。SCFA還可維護腸道上皮細胞的完整性,提高固有層淋巴細胞活性[30],同時下調(diào)內(nèi)毒素基因表達,緩解炎癥反應,減輕IR。

2.2.3 膽汁酸膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物,腸道菌群參與膽汁酸的合成與攝取。膽汁酸在人體內(nèi)需要與特異性受體相結合進而才可發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。其中,法式體X受體(FXR)與G蛋白偶聯(lián)受體(TGR5)最為關鍵。膽汁酸與FXR相結合,激活后的FXR通過對腸L細胞分泌GLP-1進行負反饋調(diào)節(jié),同時抑制胰高血糖素原基因表達,最終達到降低血糖的效果。Perino等[31]研究證明了以上理論,并且膽汁酸促進GLP-1分泌的同時還提高了肝臟和肌肉的胰島素敏感性,又減少肝臟內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生,改善糖耐量,進而增加胰腺胰島素的分泌[32]。

2.2.4 菌群-腸-腦軸腦-腸軸是大腦和胃腸道之間所形成的雙向神經(jīng)體液網(wǎng)絡。而腸道菌群可借助腸道內(nèi)所形成的代謝產(chǎn)物,通過神經(jīng)、免疫、代謝、內(nèi)分泌等途徑,將身體所接收的感覺信息轉換為相應的激素、神經(jīng)元等信號,進而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)以影響大腦的認知和行為活動。由此形成了菌群-腸-腦軸的新概念,為多種代謝類疾病的防治提供了新的靶點,而激素信號通路是腸腦軸中最關鍵的部分之一。在腸道內(nèi)的受體有游離脂肪酸受體2(FFAR2)和游離脂肪酸受體3(FFAR3),而GLP-1和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽是上述受體參與控制食欲的主要激素。二者同F(xiàn)FAR2/FFAR3結合,分別通過增加胰島素的分泌、減弱炎癥反應而減輕IR及直接到達腦屏障抑制食欲的方式,抑制T2DM的發(fā)生發(fā)展。此外,SCFA被證明可以調(diào)節(jié)食欲,其作用機制大致如下:SCFA可以直接穿過血腦屏障,影響5-羥色胺的水平進而影響行為[33]。實驗發(fā)現(xiàn),口服天然果聚糖作為SCFA供體,大鼠腦組織中丙酸受體(FFAR3)表達升高從側面證實SCAF可通過血腦屏障[34],但其具體作用機制有待于進一步研究。

3 “脾為之衛(wèi)”同腸道菌群共同參與T2DM的發(fā)病機制

3.1 “脾為之衛(wèi)”與腸道菌群的相關性《素問·陰陽應象大論》曰:“谷氣通于脾。六經(jīng)為川,腸胃為海,九竅為水注之氣。九竅者,五臟主之。五臟皆得胃氣,乃能通利?！逼⒆鳛楹筇熘?在“水谷之?！蔽傅膮f(xié)作下,將人體所攝入的營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)化為精微轉輸至五臟六腑、四肢百骸,充養(yǎng)先天元氣?！兜は姆ā吩?“脾具坤靜之德,而有乾健之運,故能使心肺之陽降,腎肝之陰升,而成天地交之泰,是為無病之人。”故脾臟對調(diào)暢氣機之升降出入起著主導作用,氣機逆亂,累及他臟,百病叢生。而腸道菌群作為人體主要的組成部分,其生理狀態(tài)的維持離不開脾主運化的滋養(yǎng)作用,亦離不開脾主升清對其生長環(huán)境的調(diào)和。作為人類“第二基因組”的腸道菌群參與機體內(nèi)的許多生理代謝、免疫等活動,這同脾的運化、衛(wèi)外防御功能相類似,且后天環(huán)境的影響對人體腸道菌的差異起著主導作用[35]。

一方面,“脾為之衛(wèi)”的關鍵依賴于脾主運化,脾胃與腸道菌群共同參與人體內(nèi)的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收;另一方面,“脾為之衛(wèi)”機理的正常發(fā)揮離不開機體的免疫作用,而腸道菌群同腸上皮細胞、腸道黏膜相配合在機體免疫方面起著不可或缺的作用,現(xiàn)已證實腸道菌群與血漿CD3、CD4水平有關[36]。免疫系統(tǒng)防御能力正常,陰平陽秘而邪不可干,因此,腸道微生態(tài)平衡是“脾為之衛(wèi)”正常發(fā)揮作用的必要前提。研究表明,脾胃功能紊亂導致腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量減少,如乳酸菌、雙歧桿菌等[37],而微環(huán)境失衡會使人出現(xiàn)腹脹痞滿、便溏泄瀉等相關癥狀。這與“清氣在下,則生飧泄”不謀而合,脾胃居于中焦,脾主升清、胃主和降,二者相合,乃一身升降之樞紐,故氣機調(diào)暢可維持腸道微生態(tài)平衡。通過針刺等療法調(diào)節(jié)脾胃氣機可達到調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[38]。脾虛之人進一步發(fā)展會導致氣虛、血虛或氣血均不足,而人體抵抗力必然會因此受到影響,即所謂易感外邪而生他病。反之,腸道菌群失調(diào),“陰陽失衡”而邪氣內(nèi)生,痰濕、濕熱之邪又會加重脾虛。由此可見,從“脾為之衛(wèi)”的深部內(nèi)涵出發(fā),腸道菌群與脾相輔相成,共同維持人體正常生理功能。

3.2 “脾主運化”與腸道菌群協(xié)作“消化吸收”職能

3.2.1 健運得宜,菌群平衡,機體得養(yǎng)T2DM屬中醫(yī)“消渴病”范疇,為水谷代謝失常最常見的疾病之一,其中心病機乃脾虛,主要病理因素為痰濕、內(nèi)熱?！捌橹l(wèi)”的根本依賴于脾主運化。《素問·玉機真臟論》言:“脾脈者,土也,孤臟,以灌四傍者也?！憋嬍橙胛?游溢精氣,上歸于脾,脾氣散精,脾氣充足則運化如常,糖脂蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)得以消化吸收維持人體正常生命活動;倘若脾失健運,水濕、膏脂過剩則生脾癉、消渴等證。腸道菌群借助其代謝產(chǎn)物來幫助消化食物殘渣,并促進腸上皮細胞分泌內(nèi)生黏液,進而為人體提供營養(yǎng)物質(zhì)。由此可見,腸道微生態(tài)環(huán)境的平衡是“脾為之衛(wèi)”功能正常的映射,與“脾主運化”“脾主升清”作用機制密不可分。

3.2.2 運化失職,菌群紊亂,疾病叢生脾虛會導致或加重腸道菌群的失調(diào)。閆志強等[39]發(fā)現(xiàn),脾虛瀉泄能引起大鼠腸道內(nèi)菌群的多樣性變化,其中模型組厚壁菌門、放線菌門、變形菌門及螺旋體門的平均相對豐度均增加,而擬桿菌門的平均相對豐度顯著降低。王卓等[40]在番瀉葉與大黃水煎劑致脾虛大鼠腸道菌群變化的實驗中發(fā)現(xiàn),脾虛型大鼠存在腸道菌群紊亂,經(jīng)過四君子湯治療后不僅乳酸桿菌等優(yōu)勢菌種數(shù)量明顯增加,且細菌多樣性也發(fā)生正向改變,腸道內(nèi)微生物穩(wěn)態(tài)也由此恢復正常水平。因此,以腸道菌群作為防治T2DM的新靶點愈發(fā)受到重視[41]。

3.2.3 改善腸道菌群環(huán)境中醫(yī)治療T2DM當以健脾益氣、芳化濕濁為原則,兼以化痰、清熱之法。中藥可以正向調(diào)節(jié)腸道菌落的微生態(tài)環(huán)境,如四君子湯、玉液湯、七味白術散、葛根芩連湯、升降散等[42]。通過調(diào)整腸道內(nèi)菌種的種類、數(shù)量、分布等方式促進微生態(tài)平衡,與此同時,某些藥物成分不易直接入血,腸道菌群將其分解為有效代謝產(chǎn)物后,進入循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮相應療效。黃精多糖可顯著降低大鼠體內(nèi)致病菌的豐度,同時增加擬桿菌門等有益菌的數(shù)量,與此同時改善糖尿病大鼠的糖耐量損傷,降低糖化血紅蛋白和空腹血糖水平,對T2DM模型大鼠的血糖和腸道菌群有雙向調(diào)節(jié)作用[43-44]。黃連素是從黃連中提取的一種生物堿?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載:“黃連,主熱氣,主消渴大驚……調(diào)胃厚腸?！崩铗G等[45]發(fā)現(xiàn),黃連素可以使高脂飲食大鼠體內(nèi)的厚壁菌門和放線菌門減少,產(chǎn)生短鏈脂肪酸的Blautia和Allobaculum細菌大量富集,從而降低糖脂吸收,緩解IR,治療T2DM。除單味藥外,健脾方劑對腸道菌群可正向調(diào)節(jié),治療T2DM也有顯著療效。四君子湯可以扶植腸道優(yōu)勢菌群,治療糖尿病等代謝性疾病[46-48]。

3.3 “脾為之衛(wèi)”與腸道菌群共承免疫之功

3.3.1 脾氣充盈,穩(wěn)態(tài)維持,邪不可干“脾為之衛(wèi)”顧名思義,脾胃可保衛(wèi)機體防御外邪?！渡鼾S遺書》言:“諸病不愈,必尋到脾胃之中,方無一失,何以言之?脾胃已傷,四臟皆無生氣,故疾病日多矣?！敝形麽t(yī)均認同脾臟從屬于人體免疫器官之一。脾虛模型大鼠免疫器官的發(fā)育受到不同程度地抑制,導致脾臟、胸腺等器官質(zhì)量降低或增殖能力減弱[49]。在脾虛情況下,細胞免疫中外周血T細胞百分比明顯降低,而就體液免疫而言,免疫球蛋白及補體的水平不同程度地升高或降低[50-51]。“脾為之衛(wèi)”在行使衛(wèi)外防御功能時,與黏膜免疫及細胞免疫相似[52]?！捌橹l(wèi)”失職的根本在于脾虛、運化失常,而脾虛證通常與固有免疫、細胞及體液免疫等緊密關聯(lián)。而腸道黏膜免疫系統(tǒng)亦包括固有免疫與適應性免疫,腸道菌群、免疫系統(tǒng)和腸道通透性之間存在復雜的相互作用,腸黏膜中B細胞、T細胞、樹突狀細胞的增殖與分化都會受到腸道菌群的調(diào)控,因而腸黏膜免疫系統(tǒng)功能正常發(fā)揮也與之密不可分[53-55]。由此可見,腸道黏膜免疫與“脾為之衛(wèi)”有異曲同工之妙,而腸道菌群更是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的重要組分。

3.3.2 衛(wèi)外失司,菌群紊亂,濁邪侵體腸道菌群紊亂影響SCFA的分泌合成,導致固有免疫細胞活性降低,GLP-1分泌增多而致胰島素合成分泌不足;作為短鏈脂肪酸代謝產(chǎn)物的丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯等合成受阻,造成腸道上皮的完整性和免疫穩(wěn)態(tài)受到威脅。隨著腸道黏膜通透性的降低,過量的LPS入血發(fā)生代謝性內(nèi)毒素血癥,最終可導致肥胖等代謝綜合征的發(fā)生。與此同時,腸道菌群紊亂又導致脾臟功能異常,例如:腸道菌群失調(diào)小鼠模型的脾指數(shù)、淋巴細胞轉化率均有所下降[56]。二者相互影響,對抗病原體,通過緩解內(nèi)毒素血癥,減輕炎癥反應,改善IR,促進胰島細胞功能,以期達到防治T2DM的目的。

四君子湯為健脾代表方,能有效糾正脾虛小鼠的腸道菌群失調(diào),恢復其正常免疫功能,其作用機理同四君子湯中多糖類物質(zhì)相關[57]。七味白術散對腸道微生態(tài)的平衡起到有效調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代藥理學研究證實,人參皂苷和人參多糖可促進腸道益生菌生長,提高腸道免疫功能[58],白術多糖和茯苓多糖通過提高機體免疫功能而間接糾正腸道微生態(tài)。由此可見,健脾類單味藥或復方均可以腸道菌群-免疫反應為靶點,阻止病原菌侵入腸道,提高機體免疫功能,緩解炎癥反應,改善IR,防治T2DM的發(fā)生發(fā)展。

3.4 脾藏意主思同菌群-腸-腦軸的相關性《素問·陰陽應象大論》曰:“脾……在志為思……思傷脾。”《靈樞·本神》曰:“脾藏營,營舍意。”營氣由水谷之精所化,因此,情志意識活動有賴于脾臟的充養(yǎng)。過度思慮、憂愁必耗損脾氣,七情內(nèi)傷而致疾病叢生?！饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》中更是從“脾為四臟之本”的觀點出發(fā),認為“愁憂所在皆脾也”,脾胃不和,氣機不暢,愁憂易生,導致疾病的發(fā)生[59]。情志內(nèi)生影響脾臟正常生理功能的發(fā)揮,而腦為髓之海,是人體精神情志活動的物質(zhì)基礎,腸道菌群又可借助細菌-腸-腦軸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)以影響大腦的認知和行為活動。因此,脾虛使得腸道菌群紊亂,進而通過腸道菌群-腸-腦軸影響機體代謝,導致T2DM發(fā)生發(fā)展。

4 討論

綜上所述,“脾為之衛(wèi)”理論同腸道菌群密切聯(lián)系。中醫(yī)治療T2DM應從整體觀出發(fā),以健運脾胃為側重點,以期達到陰平陽秘的相對平衡狀態(tài)?，F(xiàn)代研究表明,腸道菌群的紊亂會導致T2DM等代謝性疾病的發(fā)生,其中,腸道菌群紊亂而致腸道微生態(tài)的失衡是重要靶點,腸道細菌同宿主形成共生復合體,維持腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡同中醫(yī)論治消渴中的整體觀念、陰陽平衡等原則高度相似。

目前,基于腸道微生物分析健脾類中藥方劑治療T2DM的機制原理研究逐漸增多。七味白術散可從腸道菌群多樣性,如:乳酸菌、酵母菌、雙歧桿菌等有益菌增加,維護腸黏膜屏障功能及增強機體免疫力等方面促進腸蠕動、減緩炎癥反應,改善IR[60-61]。溫陽益氣活血湯可改善T2DM患者腸道菌群分布,降低其空腹胰島素水平[62]?；凇捌橹l(wèi)”理論,單味中藥及復合制劑均可以借助消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡等平衡機體內(nèi)的腸道菌群,使腸道黏膜免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)態(tài),進而影響糖脂代謝、炎癥反應,調(diào)控胰島素分泌,緩解IR,最終達到防治T2DM的目的。然而,多數(shù)研究還局限于中藥調(diào)整腸道內(nèi)微生物的種類及分布,對于其分子生物學機制仍需進一步深入探索。今后,應深入挖掘腸道菌群與“脾為之衛(wèi)”及T2DM相關性的生物學原理,將“脾為之衛(wèi)”理論與T2DM的發(fā)病機制結合論證,以腸道菌群為新靶點,充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療T2DM的獨特優(yōu)勢。