周小元,周運(yùn)峰,許輝,

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)作為臨床常見(jiàn)的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病[1-5],主要臨床癥狀為疼痛,同時(shí)是功能性致殘的主要疾患之一[6-10]。KOA患者初期自覺(jué)運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛,晚期自覺(jué)持續(xù)性靜息痛或夜間痛。KOA疼痛嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,甚至間接增加心血管事件的發(fā)生率及全因病死率[11-13]。目前,全球KOA患病率約為4.2%～15.5%[14],我國(guó)成年人KOA發(fā)病率約為15%[15]。

KOA疼痛的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,不僅和膝關(guān)節(jié)外周損傷有關(guān),還涉及遺傳、環(huán)境、心理等因素[16]。目前,普遍認(rèn)為外周傷害性刺激和腦中樞重塑均與KOA疼痛的形成密切相關(guān)。KOA疼痛的治療呈現(xiàn)階梯化,最終目的是緩解疼痛,延緩病情進(jìn)展,改善生活質(zhì)量。推拿是治療KOA常用的物理療法,可有效緩解疼痛[17-24]。推拿干預(yù)KOA疼痛的機(jī)制除了和改善外周傷害性刺激有關(guān)外,關(guān)鍵還在于重塑異常的腦中樞功能和結(jié)構(gòu)。本文就KOA疼痛機(jī)制研究進(jìn)展和推拿治療KOA疼痛的作用機(jī)理進(jìn)行梳理,以期為推拿緩解KOA疼痛的機(jī)制研究提供思路和方法。

1 KOA疼痛機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 外周傷害性刺激關(guān)節(jié)軟骨覆蓋于膝關(guān)節(jié)表面,主要由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成,營(yíng)養(yǎng)軟骨所需物質(zhì)主要來(lái)自于關(guān)節(jié)液滲透,關(guān)節(jié)滑液由高分子糖胺聚糖、透明質(zhì)酸等成分組成,軟骨代謝異常、生物力學(xué)改變、外部創(chuàng)傷等多種因素均可導(dǎo)致軟骨發(fā)生進(jìn)行性破壞、流失。同時(shí),軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成和分解代謝異常也是KOA病理生理改變的主要特征[25-30]。KOA所引起的關(guān)節(jié)軟骨退變始于淺表層,隨著病變范圍的擴(kuò)大和深度的增加,最終會(huì)累及軟骨下骨[31-35]。

KOA患者軟骨修復(fù)過(guò)程中,因破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)導(dǎo)致軟骨下骨到關(guān)節(jié)軟骨間形成可供血管生長(zhǎng)通道,受損軟骨細(xì)胞所產(chǎn)生的促血管生成因子可刺激新生血管通過(guò)生長(zhǎng)通道侵襲關(guān)節(jié)軟骨,同時(shí)刺激、引導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng),使神經(jīng)支配的關(guān)節(jié)軟骨范圍增大[36];軟骨修復(fù)過(guò)程中軟骨細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出高合成活性,釋放基質(zhì)降解酶和炎癥介質(zhì),誘導(dǎo)痛覺(jué)敏化,促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放自循環(huán),刺激軟骨感覺(jué)神經(jīng)、膝關(guān)節(jié)周圍組織發(fā)生炎癥反應(yīng),從而產(chǎn)生外周傷害性刺激,導(dǎo)致KOA患者膝關(guān)節(jié)局部疼痛。同時(shí),膝關(guān)節(jié)軟骨退變和修復(fù)會(huì)導(dǎo)致滑膜發(fā)生增生、纖維化以及基質(zhì)血管化[37-39],增生滑膜會(huì)進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)、降解酶,加重外周傷害性刺激[40]。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素

1.2.1 對(duì)脊髓中樞疼痛信號(hào)傳導(dǎo)通路因素KOA局部炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)周圍的有髓鞘Aβ、Aδ纖維、無(wú)髓鞘C纖維接受一定量的物理、化學(xué)刺激[41],這些外周傷害性刺激會(huì)轉(zhuǎn)化成疼痛信號(hào)傳至脊髓后角淺層,從而接受脊髓中樞疼痛調(diào)控。脊髓中樞參與疼痛調(diào)控的重要過(guò)程,包括接收KOA外周疼痛信號(hào)自初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元纖維末梢傳入,通過(guò)脊髓的痛覺(jué)二級(jí)神經(jīng)元,將這些疼痛信息整合和傳導(dǎo),并繼續(xù)傳遞疼痛信息上行至腦中樞。同時(shí),脊髓中樞也是疼痛下行調(diào)控的效應(yīng)部位,脊髓背角的抑制性、興奮性中間神經(jīng)元接受這些腦中樞疼痛調(diào)控信號(hào)后,可以進(jìn)一步抑制或者增強(qiáng)疼痛信號(hào)傳遞。

1.2.2 對(duì)腦中樞疼痛信號(hào)傳導(dǎo)通路因素既往研究認(rèn)為,關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜炎性反應(yīng)等外周因素是KOA疼痛的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[42-46]。但許多研究發(fā)現(xiàn),X線片的影像學(xué)嚴(yán)重程度以及滑膜的炎性反應(yīng)程度和臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不呈正相關(guān),說(shuō)明外周機(jī)制不能完全解釋KOA疼痛機(jī)制[41,47-48]。同時(shí),KOA患者存在非受累部位疼痛敏感性升高的現(xiàn)象,推測(cè)腦中樞對(duì)長(zhǎng)期疼痛傳入信號(hào)的“異常加工”可能是KOA疼痛的關(guān)鍵因素[48-49]。膝關(guān)節(jié)疼痛信號(hào)的持續(xù)傳入會(huì)導(dǎo)致中樞各級(jí)痛覺(jué)投射神經(jīng)元均處于高敏狀態(tài),并在上傳過(guò)程中被不斷放大,導(dǎo)致痛覺(jué)感受不斷加強(qiáng),加劇KOA疼痛,并誘發(fā)腦中樞功能和結(jié)構(gòu)重塑。

研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期的外周傷害性刺激和腦中樞疼痛調(diào)控環(huán)路異?？墒筀OA患者各級(jí)痛覺(jué)投射神經(jīng)元均處于高敏狀態(tài)[49-50]。同時(shí),基于功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn),KOA疼痛通過(guò)改變不同腦區(qū)間信息流動(dòng)、整合而對(duì)腦中樞功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響[51-53]。因此,基于fMRI技術(shù)對(duì)KOA疼痛腦功能重塑機(jī)制的進(jìn)一步明確有利于深入研究腦中樞病理機(jī)制,并為治療的多樣性和療效評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

2 推拿治療KOA疼痛研究進(jìn)展

KOA屬中醫(yī)“膝痹”的范疇。KOA病機(jī)內(nèi)責(zé)之于臟腑氣血失和,外責(zé)之于風(fēng)寒濕氣侵襲[54-58]。《濟(jì)生方·痹》載:“皆因體虛,腠理空疏,受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！盞OA疼痛為“膝痹”的典型臨床表現(xiàn),如《景岳全書(shū)》記載:“蓋痹者,閉也,以氣血為邪所閉,不得通行而病也?！盞OA疼痛的病機(jī)總的可歸納為:①臟腑氣血失和,導(dǎo)致筋骨失去濡養(yǎng),因虛所致,不榮作痛;②風(fēng)寒濕邪侵襲人體,留滯經(jīng)脈、肌肉、骨骼,導(dǎo)致氣血瘀滯,痰濕夾雜,因?qū)嵥?不通作痛。推拿作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法的重要組成部分,具有普適性強(qiáng)和易于操作的特點(diǎn),治療KOA具有安全、有效、無(wú)創(chuàng)痛等優(yōu)勢(shì),在臨床應(yīng)用中得到了廣泛推廣[59]。

2.1 減少外周傷害性刺激推拿可以改善軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成和分解代謝,如增加Ⅱ型膠原蛋白表達(dá)量,修復(fù)軟骨細(xì)胞損傷狀態(tài),從而減少外周傷害性刺激,緩解KOA疼痛。同時(shí),推拿可以促進(jìn)血液循環(huán),降低外周血清及膝關(guān)節(jié)局部組織炎性因子過(guò)度表達(dá),改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,消除外周疼痛信號(hào)輸入?；谏锪W(xué)研究表明,推拿可以改善KOA患者膝關(guān)節(jié)周圍肌肉組織力學(xué)特性,提高肌力,恢復(fù)膝關(guān)節(jié)動(dòng)、靜力性穩(wěn)定[60]。

楊松濱等[61]研究發(fā)現(xiàn),推拿緩解KOA疼痛的作用機(jī)制可能是抑制軟骨絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,延緩KOA軟骨退變程度,影響炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子表達(dá)。馬銘華等[62]發(fā)現(xiàn)推拿干預(yù)KOA模型兔3周后,推拿組相較于模型組,股直肌FDD(軟組織產(chǎn)生形變)值和S(下壓能量)值均升高,股二頭肌FDD值和S值均降低,軟骨組織Mankin′s評(píng)分降低,說(shuō)明推拿可以增加膝關(guān)節(jié)周圍肌力,改善組織張力,提高關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。

2.2 調(diào)控腦中樞推拿治病的起效機(jī)制除了和局部生物力學(xué)有關(guān)外,關(guān)鍵還在于對(duì)腦中樞的調(diào)控,如推拿對(duì)穴位-腦、腦腸軸、骨骼肌-腦等均具有廣泛的調(diào)整作用[63]。推拿可通過(guò)作用于KOA患者膝關(guān)節(jié)及其周圍結(jié)構(gòu),減少外周傷害性刺激傳入腦中樞,從而重塑異常的腦中樞功能和結(jié)構(gòu)。推拿通過(guò)手法作用于Aβ神經(jīng)纖維,能有效減少外周傷害性刺激的傳遞[64]。同時(shí),推拿有利于提高機(jī)械感受器興奮性,使手法的機(jī)械刺激與外周傷害性刺激競(jìng)爭(zhēng)信號(hào)上傳途徑,在一定程度上起到抑制作用[65]。

基于功能分離的局部腦功能活動(dòng)研究表明,推拿可通過(guò)調(diào)控丘腦、扣帶回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)等與疼痛密切相關(guān)的功能區(qū)域緩解疼痛[66-67]?；诠δ苷暇植磕X區(qū)與遠(yuǎn)隔腦區(qū)之間的相互作用研究表明,推拿在緩解疼痛的過(guò)程中可以通過(guò)多靶點(diǎn)效應(yīng)作用于多個(gè)腦區(qū),同時(shí)調(diào)整關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)以調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)信息處理能力[68-69]。卿倫學(xué)[70]借助fMRI技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)推拿手法治療KOA疼痛的瞬時(shí)效應(yīng)主要是鎮(zhèn)痛,而長(zhǎng)期累積效應(yīng)則主要是對(duì)偏向于情緒以及認(rèn)知功能的調(diào)整。郭光昕[71]采用多模態(tài)MRI技術(shù)證實(shí)推拿對(duì)KOA患者的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是通過(guò)丘腦、中央后回等不同腦區(qū)的協(xié)同調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。

3 結(jié)語(yǔ)

目前,KOA疼痛的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,尚未完全闡釋,其疼痛機(jī)制可能是外周傷害性刺激和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的共同作用。大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)推拿治療KOA疼痛的臨床療效,但其現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步明確:(1)從推拿治療KOA疼痛的膝關(guān)節(jié)局部因素研究可以看出,各環(huán)節(jié)相互交叉,需進(jìn)一步進(jìn)行多系統(tǒng)、多層面的深入研究;(2)脊髓中樞在KOA疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)及調(diào)控中具有重要作用,可從分子生物學(xué)、神經(jīng)功能影像學(xué)視角加強(qiáng)相關(guān)研究,如多種針對(duì)脊髓中樞的定量成像方法、fMRI技術(shù),可對(duì)脊髓中樞感覺(jué)進(jìn)行有效評(píng)估,在推拿干預(yù)KOA疼痛的基礎(chǔ)研究中具有較大潛力;(3)目前,KOA推拿干預(yù)方案由多種推拿手法組成,這就導(dǎo)致在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上可操作性較差,神經(jīng)功能影像學(xué)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展為推拿干預(yù)KOA疼痛的活體、可視、無(wú)創(chuàng)傷性研究提供了新的工具,如基于fMRI技術(shù)可明確推拿干預(yù)KOA患者前后腦中樞功能和結(jié)構(gòu)的變化,從而揭示腦中樞疼痛信號(hào)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及腦網(wǎng)絡(luò)在推拿干預(yù)KOA疼痛具體腦中樞中的作用機(jī)制。

未來(lái)可追蹤KOA疼痛病理生理研究最新進(jìn)展,采用新的技術(shù)手段,開(kāi)展推拿治療KOA疼痛從外周到中樞多層次、多維度的高質(zhì)量研究,更加全面、具體闡述作用機(jī)理。