何有寬，曹勇，林飛，歐媛媛，李科文，鄧麗，3*

1.525200 廣東省茂名市高州市人民醫(yī)院心臟中心體外循環(huán)科

2.524000 廣東省湛江市，廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

3.150006 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心外科

體外膜肺氧合（ECMO）主要用于對(duì)重癥心肺功能衰竭患者提供持續(xù)的體外呼吸支持和循環(huán)支持，以維持患者生命。ECMO兩種常用轉(zhuǎn)流模式：靜脈-靜脈ECMO（V-V ECMO）呼吸支持模式和靜脈-動(dòng)脈ECMO（V-A ECMO）循環(huán)支持模式。ECMO支持過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)（PLT）減少是其常見(jiàn)的并發(fā)癥［1-2］。研究顯示，ECMO并發(fā)PLT嚴(yán)重減少的發(fā)生率最高可達(dá)80%［3］。較低的PLT會(huì)增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響預(yù)后。因此，了解ECMO中PLT的變化趨勢(shì)和規(guī)律對(duì)于臨床及時(shí)采取干預(yù)措施、判斷患者預(yù)后尤為重要。本研究回顧性分析了接受ECMO治療嚴(yán)重心肺功能衰竭患者的臨床資料，分析ECMO治療期間患者PLT的變化規(guī)律及PLT與預(yù)后的相關(guān)性，以期對(duì)減少臨床ECMO治療并發(fā)癥、改善患者預(yù)后提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入高州市人民醫(yī)院心臟中心2019年1月—2021年10月進(jìn)行靜脈-靜脈ECMO（V-V ECMO）或靜脈-動(dòng)脈ECMO（V-A ECMO）支持治療的成年患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）各種原因?qū)е碌膰?yán)重心肺功能衰竭需要ECMO支持者。排除標(biāo)準(zhǔn)：ECMO支持治療時(shí)間＜24 h。最終共納入40例患者。本研究通過(guò)高州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批（審批號(hào)：GYLL-2020042），研究對(duì)象免簽知情同意書(shū)。

1.2 ECMO干預(yù)方式

本研究采用的ECMO設(shè)備包含SORIN SCP離心泵系統(tǒng)，SORIN成人膜肺，通過(guò)外周或者中心動(dòng)靜脈插管建立ECMO。V-V ECMO采用經(jīng)皮穿刺法置管法，經(jīng)頸靜脈、股靜脈建立ECMO；V-A ECMO則通過(guò)切開(kāi)，經(jīng)頸靜脈、股靜脈置管。無(wú)抗凝禁忌證的情況下，ECMO啟動(dòng)后均常規(guī)使用普通肝素進(jìn)行抗凝。置管前給予0.5～1.0 mg/kg普通肝素，活化凝血時(shí)間（ACT）＞200 s后進(jìn)行置管轉(zhuǎn)流。ECMO期間維持ACT目標(biāo)值160～220 s、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）目標(biāo)值60～80 s。心臟術(shù)后患者，根據(jù)具體情況可無(wú)抗凝啟動(dòng)ECMO，ECMO支持過(guò)程中根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、ACT調(diào)整肝素用量。V-V ECMO呼吸輔助患者撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn)：吸入氧濃度（FiO2）≤60%；呼氣末正壓通氣（PEEP）≤10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）；氧分壓（PaO2）≥70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；潮氣量（Vt）≤6 mL/kg PBW；平臺(tái)壓（Pplat）≤28 cmH2O；呼吸頻率（RR）≤28次/min；動(dòng)脈血?dú)夥治隹山邮艿膒H值和二氧化碳分壓（PaCO2），且無(wú)過(guò)度通氣；肺部X線(xiàn)/CT改善。V-A ECMO循環(huán)輔助患者撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn)：心臟功能恢復(fù)良好，ECMO流量減至原流量的1/3或＜1.5 L/min時(shí)，較少的血管活性藥物能夠維持滿(mǎn)意的循環(huán)；心臟功能評(píng)估：超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)評(píng)估左心室收縮性功能，主動(dòng)脈速度-時(shí)間積分＞10分，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞30%，右心功能評(píng)估良好，心室壁運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。

1.3 分組

根據(jù)患者是否行心臟手術(shù)分為手術(shù)組（n=23）與非手術(shù)組（n=17），根據(jù)患者ECMO干預(yù)后是否死亡分為死亡組（n=22）和存活組（n=18）。

1.4 資料收集

收集患者基線(xiàn)資料，包括一般資料（年齡、性別、體質(zhì)量）、ECMO治療情況［干預(yù)原因、總支持時(shí)間、輔助模式（V-V ECMO、V-A ECMO）、是否脫機(jī)、是否有肺水腫、并發(fā)癥（血栓、出血、感染）］、是否院內(nèi)死亡、其他治療情況［連續(xù)腎替代治療（CRRT）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）、體外心肺復(fù)蘇（ECPR）］。同時(shí)收集患者基線(xiàn)、ECMO前、干預(yù)期間PLT及血小板輸注情況。PLT取觀(guān)測(cè)當(dāng)天最低數(shù)值，觀(guān)察終止事件為撤機(jī)。

1.5 相關(guān)定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）PLT＜100×109/L計(jì)為血小板減少。（2）當(dāng)患者PLT＜50×109/L時(shí)輸注異體血小板，如果出現(xiàn)出血并發(fā)癥，PLT＜80×109/L～100×109/L時(shí)即輸注血小板。采用輸注后PLT增加糾正指數(shù)（CCI）判斷血小板輸注是否有效。CCI=（輸后PLT-輸前PLT）×體表面積/輸入的血小板總數(shù)。輸注血小板24 h后CCI＜5定義為血小板輸注無(wú)效。（3）血小板輸注量1 U=2.5×1011個(gè)。（4）重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，①主要標(biāo)準(zhǔn)：需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療；膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。②次要標(biāo)準(zhǔn)：呼吸頻率≥30次/min；氧合指數(shù)≤250 mmHg；多肺葉浸潤(rùn)；意識(shí)障礙和/或定向障礙；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收縮壓＜90 mmHg需要積極的液體復(fù)蘇。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線(xiàn)資料

患者年齡18～77歲，平均年齡（49.0±17.8）歲，ECMO支持時(shí)間2～13 d，平均支持時(shí)間（6.0±3.2）d。手術(shù)組與非手術(shù)組患者年齡、體質(zhì)量、性別、ECMO支持時(shí)間、輔助模式、ECPR、CRRT、IABP、血栓、出血、感染、肺水腫、院內(nèi)死亡比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ECMO干預(yù)原因比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 手術(shù)組與非手術(shù)組患者基線(xiàn)比較Table 1 Comparison of baseline data between the operation and non-operation group of patients

2.2 患者ECMO前、干預(yù)期間PLT及血小板輸注情況

ECMO干預(yù)前患者血小板減少發(fā)生率為18%（7/40），其中3例采用V-V ECMO，均患有重癥肺炎，4例采用V-A ECMO；ECMO支持1 d后血小板減少發(fā)生率為56.0%（18/32），其中4例采用V-V ECMO，14例采用V-A ECMO；非手術(shù)組有9例患者輸注血小板治療，手術(shù)組患者有13例輸注血小板治療，患者首次血小板輸注有效率為59.1%（13/22）。兩組患者基線(xiàn)、ECMO前、ECMO支持第1～13天PLT、ECMO支持過(guò)程中PLT最低值、血小板輸注量、首次輸注有效比例、ECMO 支持1 d內(nèi)、支持2 d內(nèi)血小板減少比例、ECMO 支持2 d內(nèi)、支持2 d后PLT＜50×109/L的比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），手術(shù)組ECMO前血小板減少比例高于非手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 手術(shù)組與非手術(shù)組患者ECMO前、支持期間PLT及血小板輸注情況比較Table 2 Comparison of PLT counts and platelet infusion before and during ECMO support between the operation group and the non-operation group of patients

2.3 死亡組和存活組基線(xiàn)資料與PLT比較

死亡組年齡［（55.2±17.9）歲與（41.4±14.9）歲，t=2.61，P=0.013］高于存活組，ECMO支持時(shí)間［（4.8±2.8）d與（7.4±3.2）d，t=2.78，P=0.008］、脫機(jī)率［17（99.4%）與7（31.8%），P＜0.001］、ECMO支持第7天PLT［（42.83±35.07）×109/L與（79.11±27.39）×109/L，t=2.25，P=0.042］低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

關(guān)于ECMO期間PLT變化的研究較少，由于對(duì)PLT減少和嚴(yán)重減少定義的不同，研究結(jié)果也存在差異。雖然有研究報(bào)道ECMO患者PLT減少癥，但并沒(méi)有明確指出是ECMO治療后哪個(gè)時(shí)段發(fā)生改變［1，4］。研究表明，PLT在整個(gè)圍ECMO期間呈動(dòng)態(tài)變化，入院、ECMO前、不同的支持時(shí)間、不同支持模式、干預(yù)措施對(duì)PLT均有影響的［5-6］。本研究對(duì)PLT的變化進(jìn)行了包括支持時(shí)間、支持模式、動(dòng)態(tài)變化以及預(yù)后結(jié)果等多維度的分析。

本研究結(jié)果表明，ECMO干預(yù)前患者血小板減少發(fā)生率為18%（7/40），其中3例采用V-V ECMO，均患有重癥肺炎，4例采用V-A ECMO；ECMO支持1 d后血小板減少發(fā)生率為56%（18/32），其中4例采用V-V ECMO，14例采用V-A ECMO。相比之下，本研究ECMO干預(yù)前出現(xiàn)血小板減少綜合征的比例，V-V ECMO大于V-A ECMO，分析原因可能是V-V ECMO患者ECMO前出現(xiàn)的3例血小板減少均患有重癥肺炎，說(shuō)明重癥感染影響PLT，與JIN等［7］的研究一致。

JIRITANO等［6］的Meta分析結(jié)果表明ECMO患者中血小板減少癥的平均患病率為21%，其中V-A ECMO患者中為23.2%，V-V ECMO患者中為25.4%。本研究結(jié)果高于該研究。可能與既往研究統(tǒng)計(jì)血小板減少的時(shí)間點(diǎn)不明確有關(guān)［8-10］。

本研究將患者分為手術(shù)組/非手術(shù)組，比較兩組患者PLT，考慮到兩組基線(xiàn)可能不一致影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的情況，本課題組先對(duì)基線(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明心臟手術(shù)對(duì)PLT無(wú)影響，兩組具有可比性。結(jié)果顯示非手術(shù)組在第4天PLT達(dá)到最低水平，手術(shù)組在第3天PLT達(dá)到最低水平，與既往研究ECMO開(kāi)始后2～7 d PLT最低的結(jié)論一致［6］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組PLT最低的時(shí)間早于非手術(shù)組，分析原因可能與心臟手術(shù)術(shù)后ECMO注射肝素后持續(xù)出血、合并感染、采用CRRT等多種因素加速血小板的消耗和破壞有關(guān)。

本研究在ECMO支持過(guò)程中補(bǔ)充了異體血小板，但在觀(guān)察窗內(nèi)PLT未恢復(fù)到ECMO第1天的平均水平，這與THACHIL等［11］報(bào)告描述的情況相似。分析原因，除了血小板補(bǔ)充及時(shí)性、有效性欠缺外，患者的綜合情況（疾病狀態(tài)、感染、CRRT）等使得臨床PLT很難達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

另外，本研究中58.1%（18/31）患者在ECMO支持1 d內(nèi)血小板減少，71.0%（22/31）患者ECMO支持2 d內(nèi)血小板減少。本中心患者ECMO上機(jī)前的基礎(chǔ)狀態(tài)較差，但由于經(jīng)濟(jì)和患者理念等原因，很多患者上機(jī)時(shí)機(jī)相對(duì)滯后，血小板補(bǔ)充不及時(shí)、不足量，可能導(dǎo)致PLT快速下降，與JIRITANO等［6］研究結(jié)果一致。提示臨床應(yīng)該根據(jù)PLT下降的時(shí)間窗提前做好補(bǔ)充血小板的準(zhǔn)備。本研究中患者首次血小板輸注有效率為59.1%（13/22），說(shuō)明輸注異體血小板可以提升PLT。

此外，本研究比較了存活組與死亡組PLT變化的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存活組PLT更高，與OPFERMANN等［12］的研究結(jié)果一致。存活組于ECMO支持第5天PLT最低，此后逐漸升高，而死亡組PLT無(wú)升高趨勢(shì)。

本研究有以下局限性：本研究為回顧性研究，無(wú)法完全去除混雜因素，ECMO撤機(jī)后PLT也未納入統(tǒng)計(jì)，無(wú)法全面了解本中心接受ECMO患者的PLT變化情況。另外關(guān)于血小板輸注閾值也缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。為了明確PLT與ECMO的關(guān)系，本中心擬開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性的對(duì)照研究，通過(guò)統(tǒng)一規(guī)范化血小板輸注，探討血小板輸注的最佳閾值，構(gòu)建PLT與出血的預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，ECMO支持下的PLT于第3～4天達(dá)到最低值，患者預(yù)后與PLT存在相關(guān)性。患者首次輸注異體血小板可以提升PLT，提示臨床上可以根據(jù)PLT變化規(guī)律做好相應(yīng)的干預(yù)準(zhǔn)備，減少PLT過(guò)低引發(fā)出血等并發(fā)癥，改善接受ECMO患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：何有寬參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與管理、原稿寫(xiě)作；曹勇、林飛、歐媛媛參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與管理、論文修訂；李科文參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、審查和編輯寫(xiě)作；鄧麗負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。