江琛 劉立軍 朱明久 梁曉玲 陳文婧

(1.淮南市東方醫(yī)院集團總醫(yī)院血液凈化科,安徽 淮南 232063;2.淮南市東方醫(yī)院集團總醫(yī)院科教科, 安徽 淮南 232063;3.淮南市東方醫(yī)院集團總醫(yī)院腎內(nèi)科, 安徽 淮南 232063; 4.淮南新華醫(yī)療集團新華醫(yī)院腎內(nèi)科, 安徽 淮南 232052)

糖尿病(Diabetic mellitus,DM)血糖升高是由于胰島素(Insulin,INS)分泌存在缺陷或其生物作用受損,或二者兼具所致[1-3]。我國已成為全球DM第一大國。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)[4]顯示,在我國有20%～40%的2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2, T2DM)患者合并有糖尿病腎病(Diabetic kidney disease, DKD)。目前,無論發(fā)達還是發(fā)展中國家,T2DM均是導致慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)以及終末期腎病(End stage renal disease, ESRD)的重要危險因素[5]。中國CKD流行病學調(diào)查結(jié)果顯示[6],在我國CKD發(fā)病概率約為10.8%。隨著腎功能減弱,引發(fā)全身性疾病,導致代謝清除INS的能力下降、分泌減少、INS抵抗增加而形成DM[7]。

目前,血液透析(Hemodialysis, HD)[8-10]是治療ESRD的主要方法。既往報道[11],DKD患者占維持性HD患者的40%～50%。近年來,隨著DM以及CKD發(fā)病風險的快速上升,我國HD患者中DKD患者占比21.1%。國外研究[12]表明,DM患者HD過程中血糖波動大,且會經(jīng)歷低血糖、高血糖,尤其是無癥狀低血糖的發(fā)生風險較高。與非DM患者HD相比,DM患者血糖波動幅度更大,引起其HD血糖波動的原因較多且復雜,可能與血糖檢測準確性、透析液以及透析治療期間各種激素的變化有關。研究[13]表明,與治療前相比,DM ESRD患者在HD治療后血糖波動更復雜。高血糖是心血管疾病的獨立危險因素之一[14];反復多次發(fā)生低血糖,不僅損傷腦細胞,還會影響患者生活質(zhì)量和HD效果[15]。無論發(fā)生低血糖還是高血糖,均不利于患者預后。因此,了解DM患者HD過程中血糖波動規(guī)律以及相關影響因素,對改善預后具有重要的臨床價值與意義。故本研究回顧性探討伴DM患者HD過程中影響血糖波動的危險因素及預防策略,以期為臨床治療此類患者提供新依據(jù)和思路,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月—2022年2月淮南市東方醫(yī)院集團總醫(yī)院收治的90例伴DM并行規(guī)律 HD的T2DM患者的臨床資料,透析液采用無糖碳酸氫鹽,HD過程中有4例患者血糖數(shù)據(jù)缺失,最終納入86例患者,設為訓練集;按照相同標準選取2022年3—8月的29例伴DM并行規(guī)律HD的T2DM患者,設為驗證集,行外部驗證。訓練集中根據(jù)HD過程中血糖是否波動,將患者分為血糖波動組(44例)和無血糖波動組(42例)。納入標準:①符合T2DM診斷標準[16]。②年齡≥18歲。③單純采用胰島素(長效、短效、預混)治療。④規(guī)律HD,3.5～4.0 h/次,3次/周,時間>3個月。⑤經(jīng)口進食且未進行限定性調(diào)整。排除標準:①伴DM急性并發(fā)癥,如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。②感染未得到有效控制。③合并惡性腫瘤、中重度心腦血管疾病或其他嚴重系統(tǒng)性疾病。④精神異常。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批,患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 透析方法 透析治療前后遵醫(yī)囑進食。采用德國進口透析機(型號:Fresenius 4008S),聚砜膜透析器(F6,1.2 m2)。采用標準無糖碳酸氫鹽透析液(鉀2.0 mmol/L、鈉138.0 mmol/L、氯109.0 mmol/L、鈣1.5 mmol/L、鎂0.5 mmol/L、醋酸根3.0 mmol/L、碳酸氫根32.0 mmol/L),流量500 mL/min,溫度36～37 ℃,血流量250～300 mL/min。4 h/次,需進行維持性血液透析,3次/周。在家中完成胰島素治療。

1.2.2 血糖變化 在透析管路成功穿刺時(透析前),采集血液樣本;在透析1、2、3 h以及結(jié)束時,采集透析管路動脈端血液樣本,用75%乙醇消毒。采用血糖儀(強生,FreeStyle Optium Neo H)檢測血糖水平,檢測范圍1.1～27.8 mmol/L。當血糖>27.8 mmol/L時,顯示“High”,則進一步行靜脈血糖檢測;定義低血糖:血糖≤3.9 mmol/L;高血糖:血糖≥13.9 mmol/L[17]。

1.2.3 一般資料收集 年齡、性別、DM病程、BMI、HD時間、透析日胰島劑量、是否知曉低血糖定義及血糖變化時去內(nèi)分泌科就診、自理能力(根據(jù)Barthel指數(shù)進行分類:良好:能完全照顧自己,100分;一般:50～95分;差:0～45分)以及家庭支持(根據(jù)家屬對患者的支持程度進行分類)、尿素下降率(Urea reduction, URR)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。

1.2.4 血壓檢測方法 晨起,用標準計量的電子血壓計(歐姆龍)測定患者收縮壓(SBP)水平。

1.2.5 實驗室指標檢測方法 入院后,收集晨起空腹(禁食超過8 h)靜脈血,檢測包括糖化血紅蛋白(HbAlc)、血尿酸(UA)、血紅蛋白(Hb)、肌酐(Cr)以及尿素氮(BUN)。采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本arkray,ADAMS Alc HA-8180)和高效液相色譜分析法(HPLC)測定HbAlc,試劑盒由愛科萊國際貿(mào)易(上海)有限公司提供。貝克曼庫爾特全自動生化儀(AU-5800)測定生化相關指標。希森美康全自動血細胞分析儀(XN3000)測定血常規(guī)相關指標。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 訓練集中男54例,女32例;年齡35～76歲,平均(60.24±9.08)歲;BMI(23.95±6.37)kg/m2;HD時間4～166個月,平均(24.10±7.05)個月;DM病程3～40年,平均(18.23±7.44)年;基礎疾病:DKD 77例,腎性高血壓73例,腎性貧血69例,CKD 5期64例,尿毒癥33例。驗證集中男15例,女14例;年齡36～75歲,平均(61.37±9.12)歲;BMI(23.46±6.10)kg/m2;HD時間4～166個月,平均(24.25±7.09)個月;DM病程3～40年,平均(18.66±7.31)年;基礎疾病:DKD 22例,腎性高血壓20例,腎性貧血23例,CKD 5期23例,尿毒癥12例。兩集患者的性別、年齡、BMI、HD時間、DM病程、基礎疾病差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 患者HD過程中總體血糖變化 HD過程中86例患者血糖1.62～27.81 mmol/L,平均(8.46±3.25)mmol/L。透析前血糖3.20～27.84 mmol/L,平均(11.53±5.90)mmol/L;透析1 h血糖1.67～25.01 mmol/L,平均(8.09±3.78)mmol/L;透析2 h血糖2.91～17.56 mmol/L,平均(7.50±3.22)mmol/L;透析3 h血糖3.66～16.17 mmol/L,平均(7.59±2.64)mmol/L;透析結(jié)束時,血糖3.38～15.30 mmol/L,平均(7.62±2.77)mmol/L。隨著透析的進行,透析1 h血糖下降幅度最大;透析2 h至結(jié)束,血糖輕微上升,但血糖變化幅度總體趨于平緩(見圖1)。經(jīng)計算,每個時間段的血糖水平平均下降率分別為29.84%、7.29%、-1.20%和-0.40%。低血糖發(fā)生情況:HD過程中,有19例患者出現(xiàn)低血糖30次,概率為22.09%,其中透析前3次、透析1 h 7次、透析2 h 10次、透析3 h 6次、透析結(jié)束時4次(7例患者反復出現(xiàn)低血糖)。19例患者中16例(23次)為無癥狀低血糖,發(fā)生概率為18.60%。高血糖發(fā)生情況:HD過程中,有25例患者出現(xiàn)高血糖47次,概率為29.07%,其中透析前26次、透析1 h 7次、透析2 h 6次、透析3 h 6次、透析結(jié)束時2次(14例患者反復出現(xiàn)高血糖)。

圖1 患者HD過程中各時間點血糖水平變化

2.3 影響患者HD過程中血糖波動的單因素分析 HD過程中,86例患者中血糖波動發(fā)生(低血糖+高血糖)者44例,無血糖波動者42例。與無血糖波動組相比,血糖波動組患者的DM病程及HD時間均更長,知曉低血糖定義的患者比例更低,自理能力差的患者比例更高,SBP以及HbAlc水平均更高(均P<0.05)。兩組患者的年齡、性別、BMI、透析日胰島劑量、知曉血糖變化時去內(nèi)分泌科就診情況、家庭支持情況、血尿酸、Hb、肌酐、尿素氮、URR以及Ccr差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 單因素分析

2.4 影響患者HD過程中血糖波動的LASSO回歸分析以及多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中兩組差異顯著(P<0.05)的指標作為自變量,以HD過程中血糖波動作為因變量,納入LASSO回歸分析模型(見圖2)。通過交叉驗證法選擇最佳λ值,折疊10次,隨著λ值增大,壓縮程度越大,納入模型的自變量個數(shù)減少,模型主要變量選擇功能變強,本研究選擇Lambda.1se的值為0.009,此時進入模型的變量有:DM病程、自理能力、SBP、HbAlc。

圖2 LASSO邏輯回歸模型變量選擇圖

以LASSO回歸分析中篩選出的4個非零特征預測因子為自變量,以血糖波動為因變量,進行多因素Logistic回歸分析顯示,DM病程≥18.2年、自理能力差、SBP≥152.3 mmHg、HbAlc≥8.4%均是HD過程中血糖波動的獨立危險因素(P<0.05),見圖3。

圖3 影響患者HD過程中血糖波動的多因素Logistic回歸分析森林圖

2.5 建立列線圖預測模型 基于獨立危險因素建立列線圖預測模型。模型中DM病程≥18.2年(60分)、自理能力差(48分)、SBP≥152.3 mmHg(54分)、HbAlc[8.4%(80分)],總分242分,見圖4。

圖4 列線圖預測模型

2.6 模型驗證 采用Bootstrap法(原始數(shù)據(jù)重復抽樣1000次后)對列線圖預測模型進行內(nèi)部驗證,外部驗證通過驗證集驗證。結(jié)果顯示:兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映良好(見圖5)。訓練集和驗證集的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.807(95%CI: 0.731～0.883)和0.797(95%CI: 0.725～0.869)(見圖6)。DCA曲線顯示閾值概率在1%～94%時,具有較高的凈獲益值(見圖7)。以上均顯示本模型具有良好的預測精準度。

圖5 預測模型的校正曲線

圖6 預測模型的ROC曲線

圖7 預測模型的DCA曲線

3 討論

接受HD的DM患者腎臟功能較差,HD過程中發(fā)生高血糖,易造成患者腎臟代謝異常,無法及時清除代謝廢物,進一步導致殘余腎功能下降[18-19]。且高血糖是心血管疾病的獨立危險因素之一,易導致接受HD的DM患者心血管疾病發(fā)生風險進一步增加。高血糖還會加速機體各細胞、組織、器官衰老,甚至功能衰竭,增加死亡風險,造成不良預后。HD過程中,低血糖反復多次發(fā)生,會損傷患者腦細胞,導致其智力降低,甚至癡呆,嚴重影響患者生活質(zhì)量和HD效果。既往研究[20-21]表明,對于維持性HD患者,死亡風險增加與治療過程中低血糖發(fā)生次數(shù)密切相關,且腎功能惡化與嚴重低血糖密切相關。因此,HD過程中,發(fā)生血糖波動對于患者的預后十分不利。故需要進一步了解DM患者HD過程中血糖波動規(guī)律以相關危險因素,有助于改善患者預后。

本研究結(jié)果顯示,HD過程中患者血糖1.62～27.81 mmol/L,平均(8.46±3.25)mmol/L。隨著透析的進行,透析1 h血糖下降幅度最大;透析2 h至結(jié)束,血糖輕微上升,但總體血糖變化幅度趨于平緩,與陳為霞等[7]的研究結(jié)果一致。在開始時,血糖大幅度下降的原因可能是本研究中HD采用的是無糖透析液,患者血糖水平顯著高于透析液。在透析器內(nèi),由于濃度差,血液和透析液進行物質(zhì)交換,導致血液中的葡萄糖快速擴散到透析液中,進而血糖水平快速降低。透析2 h至結(jié)束,血糖輕微上升,可能與期間患者害怕發(fā)生低血糖而進食有關。因此,應將透析2 h時作為血糖監(jiān)測時間點,不僅可以大致了解血糖情況,也可預防發(fā)生低血糖。對HD過程中存在高低血糖發(fā)生風險的患者,每次在透析2 h及透析結(jié)束時進行血糖監(jiān)測是合理且有效的,不僅可大致了解整個HD期間的血糖水平,也可預防低血糖;而對于低血糖發(fā)生風險較低的患者,一周可進行一次透析2 h、透析結(jié)束時的血糖水平監(jiān)測,并相應進行INS劑量調(diào)整。

LASSO回歸分析篩選出6個預測因子進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,DM病程≥18.2年、自理能力差、SBP≥152.3 mmHg、HbAlc≥8.4%,均為患者HD過程中血糖波動的獨立危險因素。①DM病程時間越長,長期治療使得患者易忽視血糖控制情況,用藥依從性變差,且病程越長,患者越易出現(xiàn)腎上腺素反應缺陷,導致無癥狀低血糖風險增加,從而導致HD過程中血糖波動。故應加強患者依從性。另外,條件充足的情況下,應根據(jù)患者的具體情況,盡量選擇含糖透析液,以降低低血糖發(fā)生風險。②在進行血糖管理的過程中,良好的自理能力有助于控制血糖[22],包括飲食、運動、用藥、監(jiān)測、預防高低血糖等,在臨床治療中發(fā)揮著關鍵性作用。調(diào)查研究[23]顯示,具有較差自我管理能力的患者,其反復低血糖發(fā)生概率約為21.3%。臨床建議加強相關健康教育,強化依從性,提高自理能力,以明確合理控制血糖并有效自我管理。③DM患者HD過程中存在血壓波動大的情況,這可能與患者長期高血糖以及由神經(jīng)病變引起動脈管壁硬化有關,進而造成HD過程中發(fā)生血容量變化時血管不能及時進行調(diào)節(jié)。高血壓還可引起微血管功能異常,造成胰島細胞功能衰竭,炎性反應增加,同時降壓藥物也可影響血糖水平,與既往研究[24]結(jié)果一致。故臨床上醫(yī)生需合理安排各病癥的治療方案。④臨床上,HbAlc是監(jiān)測血糖水平的指標之一。對于在進行HD的DM患者,HbAlc水平是反應其血糖水平的可靠指標。相關研究[25]表明,DM行HD患者的血糖與HbAlc水平之間呈顯著正相關。

驗證結(jié)果顯示,兩集校準曲線與理想曲線較為貼近;訓練集和驗證集的ROC曲線的AUC分別為0.807、0.797;DCA曲線顯示閾值概率在1%～94%時,有較高的凈獲益值,表明預測模型對預測HD過程中血糖波動具有較好的精準度。本研究具有一定的局限性:樣本相對不足,研究時間較短,因此難免存在一些偏差。雖然存在諸多不足,但這些研究結(jié)果也可為伴DM患者HD臨床治療提供一定的幫助。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示,DM病程≥18.2年、自理能力差、SBP≥152.3 mmHg、HbAlc≥8.4%均為患者HD過程中血糖波動的獨立危險因素。因此,建議臨床伴DM患者在HD過程中應強化依從性、提高自理能力、盡量選擇含糖透析液、合理安排各病癥的治療方案,以期降低血糖波動風險,改善患者預后。