呂 果,張 皓,李紅軍,鄭 鑫,耿李科,安煥平,王 芳,呂 晶

糖尿病是心力衰竭等多種心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[1]。研究表明,糖尿病可增加新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),糖化血紅蛋白每升高1%,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病人的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加8%[2-3]。與血糖正常的病人相比,血糖異常的心力衰竭病人全因死亡率及不良心血管事件預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。如何改善糖尿病合并心力衰竭病人的預(yù)后,降低病人不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是目前亟須解決的問(wèn)題。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑,通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收發(fā)揮降糖作用,具有保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受葡萄糖毒性、減輕胰島素抵抗等功能[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),除降糖外,SGLT-2抑制劑還具有額外的心腎保護(hù)作用,能有效改善病人腎臟預(yù)后,降低心力衰竭病人的住院風(fēng)險(xiǎn),改善糖尿病合并心力衰竭病人的預(yù)后[7-9]。本研究探討達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)病人左心室重構(gòu)及腎功能的影響,為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年12月于漢中市中心醫(yī)院診治的160例T2DM合并HFrEF病人,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為達(dá)格列凈組及對(duì)照組,每組80例。隨訪期間,達(dá)格列凈組有2例失聯(lián),對(duì)照組有3例失聯(lián),按脫落處理,因此,達(dá)格列凈組最終納入78例,對(duì)照組最終納入77例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有病人均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡50～75歲;符合HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí);射血分?jǐn)?shù)≤40%;氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平≥600 pg/mL,若病人12個(gè)月內(nèi)曾因心力衰竭住院,則NT-proBNP≥300 pg/mL;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):癥狀性低血壓(收縮壓<100 mmHg)或接受抗心力衰竭治療時(shí)出現(xiàn)低血壓(收縮壓<90 mmHg);嚴(yán)重腎功能損傷,估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);合并酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥;合并泌尿系系統(tǒng)及生殖道感染;合并惡性腫瘤及自身免疫性疾病;對(duì)研究所用藥物過(guò)敏或有不良反應(yīng);嚴(yán)重神經(jīng)/精神系統(tǒng)疾病,不能配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組

低鹽、低脂、糖尿病飲食,囑病人休息,避免勞累,吸氧,血糖監(jiān)測(cè)(每日4次)。給予琥珀酸美托洛爾緩釋片(Astra Zeneca AB生產(chǎn),批號(hào):J20150044)23.75 mg以控制心室率,每日1次,口服,并根據(jù)病人心室率調(diào)整劑量;呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):H31021074)20 mg,每日2次,口服;螺內(nèi)酯片(南京瑞年百思特制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):H20163054)25 mg,每日2次,口服,以利尿、減輕心臟后負(fù)荷、拮抗醛固酮、強(qiáng)心治療,并根據(jù)病人水鈉潴留程度及尿量適當(dāng)增減用量;硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):H19991039)40 mg,每日1次,口服,以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、減輕心臟前負(fù)荷;卡托普利片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):H31022986)12.5 mg,每日1次,口服,或厄貝沙坦片(Sanofi Winthrop Industri生產(chǎn),批號(hào):J20130049)0.15 g,每日1次,口服,以逆轉(zhuǎn)心室重塑。給予胰島素皮下注射以降糖治療,使病人空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L,餐后2 h血糖控制在4.4～7.8 mmol/L,并根據(jù)病人血糖水平調(diào)整胰島素用量。規(guī)律治療12個(gè)月。

1.3.2 達(dá)格列凈組

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈(Astra Zeneca Pharmaceuticals LP生產(chǎn),批號(hào):J20170040)10 mg,每日1次,口服。規(guī)律治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

所有病人均于入院次日清晨及治療結(jié)束后次日清晨采集空腹靜脈血4 mL,置于抗凝管中,3 000 r/min離心5 min,將血漿保存于-80 ℃冰箱備用,使用酶聯(lián)免疫法(美國(guó),TRIAGE ELx800型)測(cè)定血清NT-proBNP水平;采用全自動(dòng)生化分析儀(日本,Hitachi7100全自動(dòng)生化儀)檢測(cè)病人的腎功能(血肌酐、尿素氮及血清胱抑素),操作過(guò)程嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。并計(jì)算病人eGFR,其中,男性eGFR=(140-年齡)×體重(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L);女性eGFR=(140-年齡)×體重(kg)×1.03/血肌酐(μmol/L)。

1.4.2 超聲檢查

所有病人均于入院及治療結(jié)束后次日行床旁心臟彩超及左心功能測(cè)定,囑病人取左側(cè)臥位,檢測(cè)并記錄左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)及收縮末期容量指數(shù)(end-systolic volume index,ESVI)。超聲儀器為荷蘭飛利浦HD11心臟彩超機(jī)(探頭頻率2.5～3.5 MHz)。超聲結(jié)果由2名工作年限5年以上的主治醫(yī)師共同報(bào)告,當(dāng)檢查結(jié)果出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí),請(qǐng)示上級(jí)醫(yī)師后再進(jìn)行報(bào)告。

1.5 隨訪

在治療開(kāi)始后對(duì)病人進(jìn)行為期1年的隨訪,前3個(gè)月囑病人每個(gè)月于門(mén)診復(fù)診,之后每2個(gè)月通過(guò)門(mén)診、電話及微信對(duì)病人進(jìn)行隨訪,統(tǒng)計(jì)隨訪期間病人的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較

兩組病人一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組病人心臟相關(guān)指標(biāo)比較

治療后,兩組NT-proBNP、LVEDD、LVESD及ESVI均較治療前下降,LVEF較治療前升高,且達(dá)格列凈組LVEDD、LVESD及ESVI低于對(duì)照組,LVEF高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人心臟相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組病人腎功能指標(biāo)比較

治療后,兩組血肌酐、尿素氮及血清胱抑素水平較治療前下降,eGFR較治療前升高,且達(dá)格列凈組血肌酐、尿素氮及血清胱抑素低于對(duì)照組,eGFR高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人腎功能指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組病人MACE發(fā)生率比較

隨訪期間,達(dá)格列凈組MACE發(fā)生率為5.13%(4/78),對(duì)照組為15.58%(12/77),達(dá)格列凈組的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組(Log rankχ2=4.601,P=0.032)。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

在治療期間,達(dá)格列凈組有2例(2.56%)病人出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染,對(duì)照組有1例(1.30%)病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng),兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.327,P=0.567)。

3 討 論

T2DM是心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素,即使對(duì)于無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病或心力衰竭癥狀的病人,T2DM也是其心力衰竭發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素,糖尿病相關(guān)心肌病表現(xiàn)為左心室舒張功能不全,與心血管疾病一樣,左心室舒張功能不全也是心力衰竭發(fā)生的原因之一[12]。DECLARE研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈可使合并心血管疾病的T2DM病人心血管病死率下降17%,心力衰竭住院率降低27%[8]。此外,達(dá)格列凈還可降低T2DM病人心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并可降低新增或惡化腎病風(fēng)險(xiǎn)的概率達(dá)24%,延緩T2DM病人出現(xiàn)腎衰竭的進(jìn)程[13-14]。

本研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈能有效減小T2DM合并HFrEF病人左室大小,逆轉(zhuǎn)病人心室重塑,并能改善病人心功能,增加左室收縮力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,SGLT2抑制劑能抑制大鼠心肌細(xì)胞的Na+-K+交換,從而使心肌細(xì)胞內(nèi)的Na+、Ca2+濃度下降,以降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。達(dá)格列凈的滲透性利尿作用可在一定程度上降低心臟負(fù)荷,改善病人心內(nèi)膜下血流,從而改善病人心功能,逆轉(zhuǎn)心室重塑[16]。此外,達(dá)格列凈還能減少心肌細(xì)胞凋亡及纖維化,下調(diào)炎性因子,恢復(fù)心肌細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài),增加心肌細(xì)胞氧供,發(fā)揮改善心功能、逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用[17-19]。

此外,本研究還對(duì)病人隨訪1年的MACE發(fā)生情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,除能改善病人心功能、逆轉(zhuǎn)病人心室重塑外,達(dá)格列凈還能有效降低病人MACE發(fā)生率。但本研究納入的人群僅為HFrEF病人,對(duì)于不同類(lèi)型心力衰竭,其療效是否存在差異并未探及。國(guó)外大型研究針對(duì)達(dá)格列凈對(duì)于不同類(lèi)型心力衰竭的療效進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果顯示,與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)病人相比,達(dá)格列凈降低HErEF病人心力衰竭住院率更為顯著,且達(dá)格列凈僅能降低HFrEF病人的心血管病因死亡率,而對(duì)HEpEF病人則無(wú)效[8]。

本研究分析了達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并HErEF病人腎功能進(jìn)展的影響,結(jié)果顯示,達(dá)格列凈能有效降低病人的血肌酐及尿素氮等指標(biāo),使eGFR明顯升高,具有改善病人腎功能的作用。T2DM病人體內(nèi)的SGLT2活性較強(qiáng),腎近曲小管對(duì)Na+及葡萄糖的重吸收增加,使得進(jìn)入遠(yuǎn)端腎小管的Na+及葡萄糖減少,腎小球壓力及灌注升高,處于高濾狀態(tài),誘發(fā)腎小球硬化,而達(dá)格列凈為SGLT2抑制劑,能改善減少葡萄糖的重吸收,使葡萄糖從尿液排出,從而發(fā)揮降糖及減輕腎臟壓力、改善腎功能的作用[20]。兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示達(dá)格列凈除具有良好療效外,還具有一定安全性。

綜上所述,達(dá)格列凈可有效改善T2DM合并HErEF病人的心功能,延緩心室重塑,降低病人MACE的發(fā)生率,還可保護(hù)病人腎功能,安全性較好。但本研究?jī)H對(duì)T2DM合并HErEF病人進(jìn)行分析,對(duì)于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及其他類(lèi)型心力衰竭病人并未探及;本研究?jī)H進(jìn)行為期1年的隨訪,并未對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期研究。故應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的長(zhǎng)期研究對(duì)達(dá)格列凈的臨床療效進(jìn)行進(jìn)一步分析。