鄭昌言 ，蔣家豪，宋戈，胡慶華

（1. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司，上海 201615）

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的肺癌統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增約220萬發(fā)病病例和約180萬死亡病例[1]。肺癌的主要類型包括小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%[2]?，F(xiàn)有的臨床治療準(zhǔn)則包括手術(shù)治療、局部治療、放射治療和藥物治療，其中手術(shù)切除是Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者的推薦方法；對于不適合手術(shù)切除且表現(xiàn)良好的局部晚期患者，以放化療結(jié)合或雙重化療為主；對于晚期NSCLC，具有基因組突變的腫瘤患者受益于分子靶向治療[3]。大多數(shù)NSCLC 患者表現(xiàn)為晚期不可切除，因此針對NSCLC晚期的治療顯得尤為重要。據(jù)調(diào)查，高達69%的晚期NSCLC患者存在潛在的分子靶點[4]。肺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，驅(qū)動因子，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepithelial transition factor，MET）擴增、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變，均可通過刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥等細(xì)胞學(xué)行為的下游信號通路增加肺癌風(fēng)險[5]。在眾多的驅(qū)動基因中，EGFR是突變率最高的基因之一，在一項涵蓋全球151項研究（包括33 162例NSCLC/腺癌患者）的匯總分析中，約29%的患者出現(xiàn)EGFR突變，尤其在亞裔人種中高達50%[6]。EGFR突變的NSCLC患者是一個特殊的群體,大部分EGFR突變患者會對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase receptor inhibitors，TKIs）敏感，然而受益于EGFR TKIs的患者普遍會出現(xiàn)臨床耐藥性[7]。盡管靶向治療在分子驅(qū)動的NSCLC中有效，但仍需要開發(fā)新的治療方法解決TKIs耐藥性問題。

HER3是HER家族中獨特的一員，因其缺乏固有酪氨酸激酶活性致使其在癌癥中的作用一直被低估。然而近年來對HER3結(jié)構(gòu)和功能的進一步研究表明，其對NSCLC的發(fā)生、發(fā)展以及耐藥均起到重要的作用。因此，有效的HER3靶向治療對于克服耐藥性、提高藥物療效和改善癌癥患者臨床受益具有良好的開發(fā)前景。本篇綜述主要介紹HER3與NSCLC的相關(guān)性以及HER3靶向治療NSCLC的藥物研究進展。

1 HER家族

HER家族由EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）4個成員組成，其家族成員均由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成（見圖1）[8]。除了HER2，其余家族成員均可通過與配體的相互作用形成同源二聚體或異源二聚體，引發(fā)下游信號通路，如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）和大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）/加速纖維肉瘤蛋白（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞的增殖、逃逸、凋亡和血管生成等[9]。HER家族成員的潛在結(jié)合配體約11種，包括表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子α（tansforming growth factor-α，TGF-α）和神經(jīng)調(diào)節(jié)素（neuregulin，NRG）等（見圖1）[10]。EGFR和HER4具有酪氨酸激酶活性，通過與相應(yīng)的配體結(jié)合即可在不形成二聚體的情況下激活。HER2雖具有酪氨酸激酶活性，但無相應(yīng)的配體結(jié)合，只能作為同一家族受體的高親和力共受體，形成異源二聚體發(fā)揮作用；HER2在基因突變或擴增時也能通過形成同源二聚體而激活[11]。而HER3因其酪氨酸激酶異常，使其成為HER家族中獨特的一員。HER3通過其獨特的結(jié)構(gòu)和特有的激活下游信號通路的能力，成為多種癌癥復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)的一個關(guān)鍵節(jié)點。過去的十幾年中，隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明HER激酶活性的異常激活導(dǎo)致許多腫瘤的發(fā)生和進展，并與腫瘤耐藥密切相關(guān)[12]。

圖1 HER家族受體的簡易結(jié)構(gòu)及其配體Figure 1 Basic structures and ligands of HER family members

2 HER3的結(jié)構(gòu)和信號通路

HER3是HER家族的成員之一，由原癌基因c-ErbB3編碼，是一個相對分子質(zhì)量為180 000的跨膜糖蛋白[13]。該糖蛋白由3個結(jié)構(gòu)域組成，分別為胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和含羧基端尾部的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域。其胞外結(jié)構(gòu)域由4個亞結(jié)構(gòu)域組成：Ⅰ（L1）、Ⅱ（C1）、Ⅲ（L2）和Ⅳ（C2），其中結(jié)構(gòu)域Ⅰ、Ⅲ可與配體結(jié)合；結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ（富含半胱氨酸）具有擴展結(jié)構(gòu)，通過二硫鍵連接[14]。通常情況下，HER3以非活性單體的形式存在，通過結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ之間的分子內(nèi)相互作用保持閉合構(gòu)象；當(dāng)HER3與配體結(jié)合后，可使結(jié)構(gòu)域Ⅱ、Ⅳ轉(zhuǎn)換為活性構(gòu)象，暴露結(jié)合活性位點，與其他受體形成二聚體而發(fā)揮作用。與同家族的其他成員不同，HER3的激酶結(jié)構(gòu)域由于活性位點氨基酸的突變和修飾，其酪氨酸激酶活性受損，僅有EGFR自磷酸化活性的1/1 000，主要通過與其他成員形成異源二聚體而發(fā)揮作用[15]。同家族中，HER3主要與EGFR或HER2形成二聚體，與HER4的親和力較低；同時，HER3能與部分非HER家族成員形成二聚體，例如間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換受體（cellularmesenchymalepithelial transition factor，c-MET）和成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）[16]。

NRG1是HER3的主要配體，以自分泌或旁分泌的方式激活相關(guān)受體。HER3自身不能形成同源二聚體，但其胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合NRG1后，可使構(gòu)象發(fā)生變化，與同家族成員形成異源二聚體，促使異二聚體的胞內(nèi)激酶活化，從而誘導(dǎo)自身C端尾部酪氨酸殘基磷酸化，進而募集下游信號分子并激活下游信號通路（見圖2）[17]。其中，HER3對PI3K/AKT信號通路的激活最為顯著，其磷酸化后的酪氨酸殘基可直接與PI3K的p85亞基結(jié)合，誘導(dǎo)PI3K活性，進而引發(fā)多種下游信號[18]。在HER家族同源二聚體或異源二聚體中，NRG1/HER3/HER2復(fù)合物的活性最強，可以強烈地激活PI3K/AKT信號級聯(lián)以及RAS/分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路，增強細(xì)胞的存活和增殖[19]。

圖2 HER3的二聚化及其信號級聯(lián)Figure 2 HER3 dimerization and signaling cascade

3 HER3介導(dǎo)的NSCLC的進展

HER3在各種癌癥中普遍表達，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等[20]。其中HER3在約83%的原發(fā)性NSCLC中表達[21]。與同家族其他成員相比，HER3缺乏內(nèi)在的激酶活性，但可與其他同家族受體結(jié)合引發(fā)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和耐藥，這與NSCLC患者存活率下降顯著相關(guān)[22]。研究表明，約50%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移存在EGFR、HER2或HER3的過表達，且HER3的配體NRG-1在腦中也高表達，進一步表明HER3在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色[23]。EGFR突變是臨床上NSCLC最常見的致癌突變之一，HER3可通過與突變的EGFR結(jié)合，從而被反式磷酸化并激活，介導(dǎo)PI3K/AKT通路，引起腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[24]。

NRG1作為HER3的配體，在不同類型的癌癥中表現(xiàn)出不同的表達水平，其中頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞肺癌呈現(xiàn)高水平表達，NRG1基因融合表達與NSCLC的發(fā)展相關(guān)[25-26]。NRG1的基因融合使腫瘤細(xì)胞表面EGF樣結(jié)構(gòu)域的NRG1異常表達，并誘導(dǎo)HER3異源二聚體的形成，從而激活PI3K/AKT、MAPK和其他信號通路，使腫瘤細(xì)胞異常增殖[27]。此外，有研究表明，肺癌患者中HER3高表達與NRG1基因融合顯著相關(guān)[28]。

研究表明，HER3與NSCLC患者耐藥密切相關(guān)。耐藥性的產(chǎn)生機制通常涉及替代藥物干預(yù)的代償途徑。HER3能與HER2、EGFR以及非HER家族的c-MET形成異源二聚體并強烈激活PI3K/AKT通路，這使得HER3能夠啟動代償途徑，引發(fā)耐藥[29]。EGFR突變的NSCLC患者可以通過EGFR TKIs有效治療，但大多數(shù)患者終會對其產(chǎn)生獲得性耐藥，其主要原因是繼發(fā)性EGFR突變，以T790M突變最為常見[30]。此外，其他的耐藥機制還包括編碼其他受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的基因擴增，以及肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）及其受體c-MET或AXL蛋白過表達[31]。對EGFR TKIs敏感的NSCLC，PI3K/AKT通路的激活依賴于HER3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而EGFR TKIs可使其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻和下游信號通路失活，從而起到抗腫瘤作用；但在TKIs耐藥的NSCLC中，HER3對TKIs引起的信號通路失活具有拮抗作用[24]。研究表明當(dāng)EGFR突變的NSCLC同時存在MET基因組擴增時，即使在EGFR TKIs的處理下，HER3仍能夠通過與c-MET形成異源二聚體來替代HER3/EGFR維持HER3的持續(xù)激活，引發(fā)PI3K/AKT信號通路以抵抗細(xì)胞凋亡[32]。HER3表達上調(diào)是其參與EGFR TKIs耐藥的另一種方式。研究表明，EGFR TKIs對HER3信號的抑制只能短暫下調(diào)HER3磷酸化，并且由于PI3K/AKT的抑制，反饋促進叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）依賴性的HER3轉(zhuǎn)錄，上調(diào)了HER3的表達[33]。HER3過表達可促使HER3磷酸化-去磷酸化反應(yīng)平衡前移，導(dǎo)致HER3和AKT處于過磷酸化狀態(tài)，這需要更高濃度的EGFR TKIs來完全解離異源二聚體或更有效的HER3靶向藥物使HER3完全去磷酸化[34]。

HER3獨特的生理特征和腫瘤發(fā)生機制使其可以作為治療NSCLC的具有前景性的治療靶點。

4 靶向HER3治療NSCLC的抗體藥物臨床研究現(xiàn)狀

HER家族成員在腫瘤組織中廣泛過表達，同時在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用，HER家族的靶向治療已成為腫瘤治療中的研究熱點。以往對HER家族成員的研究大多數(shù)集中在EGFR和HER2上，且已有多種靶向EGFR和HER2的靶向療法被批準(zhǔn)用于臨床，而HER3由于缺乏強力的酪氨酸激酶活性，一直未被重視。但是隨著研究的不斷深入，HER3在腫瘤中的作用不斷被發(fā)現(xiàn)并逐漸成為腫瘤治療的熱門靶點。

基于目前對HER3生物學(xué)的了解，有效的抗HER3治療可以采用下列機制中的一種或幾種組合：1）使HER3保持閉合構(gòu)象；2）捕獲HER3的配體NRG；3）阻斷配體與HER3的結(jié)合位點；4）引發(fā)HER3內(nèi)化；5）阻斷HER3與其他HER家族成員的二聚化；6）利用免疫細(xì)胞殺死表達內(nèi)源性HER3的癌細(xì)胞[35]。在當(dāng)前的治療模式中，臨床開發(fā)的大部分HER3靶向治療都屬于抗體類，雖然還未獲批上市，但是許多藥物已處于臨床開發(fā)的不同階段（見表1）。下面將對與NSCLC相關(guān)的HER3靶向治療抗體藥物的臨床研究現(xiàn)狀進行簡單闡述。

表1 處于臨床研究階段的抗HER3抗體類藥物Table 1 Anti-HER3 antibody drugs under clinical investigation

4.1 單克隆抗體

Patritumab（U3-1287）是全人源化單克隆IgG1抗體，通過靶向HER3胞外結(jié)構(gòu)域，阻斷NRG與HER3的結(jié)合來阻止HER3異源二聚化，誘導(dǎo)HER3內(nèi)化，從而抑制腫瘤增殖[25]。研究發(fā)現(xiàn)，Patritumab的抗癌效果取決于NRG的表達水平，且在異種移植瘤小鼠模型研究中觀察到其對NRG高表達的NSCLC具有較好的抗癌療效。此外，體內(nèi)外實驗表明，Patritumab能夠有效克服因NRG-1過表達而產(chǎn)生的NSCLC耐藥，其與EGFR TKIs聯(lián)合治療能夠改善獲得性耐藥NSCLC患者的臨床受益[36]。在與EGFR TKIs erlotinib聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗中，晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為4.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為62.5%[37]。在patritumab與erlotinib聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，腫瘤中NRG mRNA高表達的患者，Patritumab + erlotinib 組的無進展生存時間（progression-free-survival，PFS）明顯優(yōu)于安慰劑+ erlotinib組[38]。當(dāng)NSCLC患者血漿中含有高水平可溶性NRG時，Patritumab + erlotinib組表現(xiàn)出比安慰劑組更優(yōu)的PFS[39]。然而，后續(xù)的patritumab 與erlotinib聯(lián)合治療的Ⅱ期隨機臨床試驗在中期分析時被終止，可能是由于在NRG高表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，與安慰劑組相比，實驗組沒有表現(xiàn)出更優(yōu)異的藥效[40]。Patritumab聯(lián)合erlotinib治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗因沒能證實兩藥聯(lián)用擁有更好的臨床獲益而被終止[41]。雖然patritumab能阻斷NRG與HER3的結(jié)合，但HER3仍能通過配體非依賴途徑與同家族成員形成異源二聚體而發(fā)揮作用。在部分EGFR突變的NSCLC中觀察到突變的EGFR能夠在HER3未與配體結(jié)合的情況下與之形成二聚體，激活下游信號通路，引起癌癥發(fā)展，這可能是patritumab聯(lián)合erlotinib臨床試驗失敗的原因之一。

Seribantumab（MM-121）是靶向HER3的全人源化單克隆IgG2抗體，不但可以阻斷NRG與HER3的結(jié)合，同時阻斷HER3與同源家族蛋白形成異源二聚體，并誘導(dǎo)HER3內(nèi)化和降解[42]。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，Seribantumab在各種類型的癌細(xì)胞系和患者來源的異種移植瘤模型中具有抗腫瘤活性，包括NRG1融合的肺癌、卵巢癌和胰腺癌[43]。Seribantumab治療晚期或難治性實體瘤Ⅰ期研究表明其單藥治療在NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤類型中表現(xiàn)出良好的耐受性[44]。Seribantumab聯(lián)合erlotinib治療NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，Seribantumab + erlotinib組的PFS為8.1，ORR為4.7%，單藥erlotinib組的PFS為7.7，ORR為5.6%，Seribantumab與erlotinib聯(lián)用對延長PFS未表現(xiàn)出更優(yōu)的效果[45]。此外，Seribantumab聯(lián)合微管解聚抑制劑多西他賽（docetaxel）和葉酸拮抗劑培美曲塞（pemetrexed）治療NRG高表達的NSCLC患者的Ⅱ期研究也因為未能改善PFS（實驗組PFS為3.0，對照組PFS為4.0）且觀察到較高的治療突發(fā)性不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）而提前終止[46]。目前，Seribantumab治療NRG1融合的晚期癌癥患者的Ⅱ期臨床研究正在進行。首批參與治療的12位患者中有11位患有NCSLC，其中10位可評估療效的患者的ORR為30%，DCR為90%，耐受性良好[47]。初步數(shù)據(jù)表明，在NRG1融合的晚期癌癥患者中，Seribantumab表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果和安全性。

10D1F（HMBD-001）是靶向HER3的人源化IgG1抗體，該抗體能夠有效結(jié)合HER3，阻斷其與HER2/EGFR的異源二聚化，抑制PI3K等信號通路的激活，從而阻止腫瘤的增殖[48]。10D1F與HER3的結(jié)合既不依賴于NRG1的結(jié)合，也不受HER3受體構(gòu)象的影響，能夠利用新的作用機制更有效地抑制配體依賴和非依賴的HER3驅(qū)動的腫瘤增殖。臨床前研究報道，10D1F單獨使用時能有效抑制包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞模型的增殖；同時，10D1F相比現(xiàn)有的抗HER3的抗體（如seribantumab）以及抗EGFR或抗HER2抗體更能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。在NRG1融合的臨床前模型中，與其他HER3靶向抗體相比，10D1F顯示出更好的抑制腫瘤生長效果[49]。目前10D1F正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段，主要評估其在包括NSCLC在內(nèi)的晚期HER3陽性實體瘤患者中的療效，探究10D1F單獨或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的最高耐受劑量和潛在的不良反應(yīng)，以及潛在的適應(yīng)證[50]。

Lumretuzumab（RG7116）是靶向HER3的人源化IgG1抗體，能夠阻止HER3的異源二聚化和磷酸化，并抑制下游信號通路[51]。Ⅰ期研究結(jié)果顯示，其在晚期陽性實體瘤患者（包括3例NSCLC）中的DCR為21%[52]。而一項評估lumretuzumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療鱗狀組織晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究因療效有限而被終止，并放棄在NSCLC 適應(yīng)證上的后續(xù)開發(fā)[53]。

4.2 雙特異性抗體

Zenocutuzumab（MCLA-128）是雙特異性人源化IgG1抗體，包含2個不同的Fab臂，分別靶向HER2和HER3的胞外結(jié)構(gòu)域，通過獨特的錨定方式（HER2臂）和阻斷機制（HER3臂）阻止NRG1與HER3結(jié)合、并阻止HER3與HER2以及EGFR異源二聚化、阻斷HER3磷酸化和下游信號傳導(dǎo)[54]。此外，糖工程修飾的IgG1增強了對Fc受體的親和力，從而增強抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體依賴的細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）效應(yīng)。其臨床前研究顯示，Zenocutuzumab能有效阻斷NRG1融合的肺癌細(xì)胞系和異種移植瘤模型下游增殖信號的傳遞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制NRG1重排驅(qū)動的細(xì)胞和腫瘤的生長[55]。Ⅰ期結(jié)果顯示，Zenocutuzumab具有良好的安全性和耐受性[56]。目前，針對NRG1融合陽性癌癥（包括NSCLC）的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行[57]。截至2022年1月12日，共有99例NRG1陽性患者（含NSCLC 41例）參與，其中71例可評估患者的ORR為34%（NSCLC ORR為35%）。Zenocutuzumab在晚期NRG1陽性患者中表現(xiàn)出優(yōu)異且持久的療效，具有良好的耐受性。

SI-B001是靶向EGFR和HER3的雙特異性IgG1抗體，通過抑制配體誘導(dǎo)的EGFR同源二聚體和EGFR/HER3異源二聚體的形成及其下游信號通路的激活，同時誘導(dǎo)EGFR和HER3內(nèi)吞，下調(diào)細(xì)胞表面EGFR和HER3的表達水平，從而起到抗腫瘤的作用[58]。在臨床前研究中，SI-B001具有優(yōu)異的腫瘤增殖抑制活性。其Ⅰ期臨床試驗顯示了良好的安全性和初步療效[59]。目前一項多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究正在招募接受過抗PD-1單抗（部分患者同時接受鉑類化療）治療進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR/ALK WT NSCLC患者，探究SI-B001在最佳聯(lián)合化療劑量下對患者的安全性和有效性[60]。此外，評估SI-B001聯(lián)合奧西替尼（osimertinib）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的安全性和有效性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行[61]。

4.3 抗體藥物偶聯(lián)物

Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是由靶向HER3的全人源化IgG1抗體（patritumab）通過穩(wěn)定的四肽基可切割連接子連接拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成的抗體偶聯(lián)藥物，具有飽和的藥物-抗體比（drug to antibody ratio，DAR），DAR為8，能夠特異性結(jié)合人HER3，阻斷配體結(jié)合，減弱HER3介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，同時可誘導(dǎo)HER3內(nèi)化，并在內(nèi)化后通過連接子裂解釋放有效載荷，致使癌細(xì)胞因DNA損傷而發(fā)生凋亡[62]。研究表明，Patritumab Deruxtecan的抗腫瘤活性作用主要是依賴HER3內(nèi)吞介導(dǎo)的殺傷，而HER3信號阻斷效果有限[63]。Haratani等[64]發(fā)現(xiàn)Patritumab Deruxtecan與PD-1抑制劑能夠表現(xiàn)出協(xié)同作用增強抗腫瘤效果，其能夠提高分化決定族抗原8陽性（cluster of differentiation 8+，CD8+）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）和相關(guān)免疫細(xì)胞的功能，從而增強了對腫瘤增殖的抑制。臨床前數(shù)據(jù)表明，Patritumab Deruxtecan單獨或聯(lián)合EGFR TKIs在體外生長抑制實驗和體內(nèi)異種移植瘤小鼠模型中對gefitinib（EGFR TKIs）耐藥的HCC827GR5細(xì)胞顯示了極強的抗癌功效，且聯(lián)合使用相較單獨治療更為有效[65]。Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在Patritumab Deruxtecan 治療下的EGFR突變的NSCLC患者，ORR為25%，DCR為70%，其毒性可耐受，未發(fā)生與治療相關(guān)的TEAE[66]。Ⅰ期劑量遞增/擴展研究結(jié)果表明，Patritumab Deruxtecan具有顯著的抗腫瘤活性，該研究的患者群體為既往接受EGFR-TKIs治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者，其ORR為39%，中位PFS為8.2個月，安全性可控[67]。目前，一項Ⅰ期臨床研究正在開展，評估Patritumab Deruxtecan聯(lián)合osimertinib治療晚期EGFR突變的NSCLC患者（患者均經(jīng)過一線藥物osimertinib治療后仍有進展）的療效、安全性及耐受性[68]。同時，Ⅱ期研究（NCT04619004）將進一步評估Patritumab Deruxtecan在接受過EGFR TKIs治療和鉑基化療后仍有進展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期的EGFR突變NSCLC患者中的療效[69]。此外，一項Ⅲ期臨床研究正在招募，在EGFR TKI治療失敗后的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變的NSCLC患者中對比Patritumab Deruxtecan與鉑基化療的療效[70]。

5 結(jié)語與展望

作為近年來較為熱門的靶點之一，HER3與多種癌癥有著密切的聯(lián)系，其在癌癥治療和獲得性耐藥中的作用引起了相當(dāng)大的關(guān)注。HER3靶向治療已被證明是克服NSCLC獲得性耐藥的有效方法，并能顯著增強化療藥物的抗腫瘤活性。雖然目前尚未有HER3靶向治療藥物上市，但是許多HER3靶向治療藥物的臨床試驗正在進行，并且部分試驗顯示出優(yōu)異的效果。盡管阻斷HER3能夠解決部分NSCLC耐藥問題，但未來的研究仍需考慮抗HER3藥物耐藥性的產(chǎn)生。靶向治療正在改變NSCLC的治療模式，為患者提供新的選擇。相信隨著對HER3研究的不斷深入，靶向HER3的治療方式將會為NSCLC的靶向治療和逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥帶來新的希望。