胡立宏

（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京，210023）

1 腫瘤靶向藥物的治療優(yōu)勢

隨著化學(xué)生物學(xué)和分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因或蛋白逐漸明晰，針對這些基因或蛋白的靶向療法為腫瘤的治療打開了新局面。伊馬替尼是首個上市用于慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)治療的靶向藥物，其可通過抑制腫瘤中異常激活的費城染色體（breakpoint cluster region-Abelson leukemia virus，BCR-ABL）酪氨酸激酶抑制腫瘤的生長。此后，多種腫瘤靶向藥物相繼被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，例如：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑阿來替尼被批準(zhǔn)上市用于治療非小細(xì)胞肺癌；布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton,s tyrosine kinase，BTK）抑制劑伊布替尼被批準(zhǔn)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase，CDK4/6）抑制劑哌柏西利被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌等。這些靶向藥物顯著改善了患者的預(yù)后，延長了患者生存期。與傳統(tǒng)的治療方式相比，腫瘤靶向藥物具有多種優(yōu)勢：1）特異性強(qiáng)、效率高。腫瘤靶向藥物一般只作用于特定靶標(biāo)，且僅需要較低劑量即可抑制靶蛋白從而殺死癌細(xì)胞，相比傳統(tǒng)的放化療手段，靶向治療高效且療效顯著；2）不良反應(yīng)小。靶向藥物可特異性識別并結(jié)合具有特定靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，選擇性殺死癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞，因此其對正常組織細(xì)胞的損傷較小，不良反應(yīng)較??；3）患者依從性好。大部分腫瘤靶向藥物可口服給藥，允許患者獨立給藥，可有效減輕患者負(fù)擔(dān)，依從性更好。

2 腫瘤靶向藥物的局限性與解決方案

雖然靶向藥物在臨床治療惡性腫瘤方面具有顯著的優(yōu)勢，但也存在一些局限性。首先，大多數(shù)靶向藥只有1種或2種適應(yīng)證，即便是同一種腫瘤，靶向藥往往只對相應(yīng)基因突變的腫瘤具有較好療效，而對未突變的腫瘤響應(yīng)較低。例如，吉非替尼治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的有效率高達(dá)70%，但是對EGFR未突變?nèi)巳旱挠行蕝s低于1%；聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）抑制劑對乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變型的卵巢癌患者療效顯著，但是對BRCA野生型的患者無效。因此，靶向治療前需要對患者進(jìn)行基因型檢測，而不是簡單的“對癥下藥”。

其次，靶向藥物使用一段時間后，患者極易對該藥物產(chǎn)生耐藥性，極大地影響了靶向藥物的臨床療效。導(dǎo)致靶向藥物耐藥的機(jī)制比較復(fù)雜，主要包括：1）藥物靶點突變。靶點基因突變會改變靶蛋白的氨基酸序列，可能導(dǎo)致藥物對靶蛋白的親合能力變?nèi)?，甚至改變蛋白?gòu)象從而使藥物不能與靶標(biāo)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致藥物失效。2）信號通路改變。癌細(xì)胞可以通過激活靶標(biāo)的上下游信號通路或替代信號通路（旁路激活）從而減弱藥物的抑制效果。3）腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。TME中的細(xì)胞成分，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)腫瘤耐藥性，而非細(xì)胞組分如細(xì)胞外基質(zhì)等可通過構(gòu)建物理屏障，影響代謝等途徑介導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。4）腫瘤代謝異常。代謝異常是腫瘤細(xì)胞的重要特征，近期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤糖代謝、氨基酸代謝、脂肪代謝的異常與腫瘤靶向藥物耐藥密切相關(guān)。除這些機(jī)制外，藥物外排增加、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞凋亡異常、細(xì)胞表型重塑、DNA修復(fù)系統(tǒng)的重新激活等因素也促使了腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

如何克服耐藥性已成為腫瘤靶向治療必須解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。目前已經(jīng)有多種策略用于克服耐藥，例如：1）藥物聯(lián)用。與單藥治療相比，藥物聯(lián)用可通過作用于腫瘤相關(guān)的不同信號通路或同一通路中的不同靶標(biāo)，有效避免單藥耐藥問題。2）蛋白靶向降解技術(shù)（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）。PROTACs是一種利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)靶蛋白泛素化標(biāo)記后經(jīng)蛋白酶體降解的新型治療策略，能從根源上避免致病蛋白高表達(dá)或者突變等導(dǎo)致的耐藥性，克服傳統(tǒng)小分子抑制劑只針對某一種或幾種突變起作用的局限性。3）免疫治療。免疫治療不是直接靶向腫瘤細(xì)胞，而是通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答來特異性地清除腫瘤細(xì)胞，有望避免因直接靶向腫瘤而帶來的耐藥問題。

3 本期專題文章點評

腫瘤靶向藥物治療效率高、不良反應(yīng)小，是目前腫瘤治療的熱門領(lǐng)域。然而獲得性耐藥是腫瘤靶向藥物治療難以避免的問題，并且導(dǎo)致耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜。本期專題中由藥捷安康（南京）科技股份有限公司彭鵬博士等撰寫的《小分子靶向抗癌藥物耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略》一文詳細(xì)總結(jié)了小分子靶向抗癌藥常見的6種耐藥機(jī)制，即藥物外排增加與攝取減少、藥物靶點突變、信號通路改變、細(xì)胞死亡異常、細(xì)胞表型重塑以及DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)重新激活，并提出了一些相應(yīng)克服耐藥性的策略，如藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、共價抑制劑、別構(gòu)抑制劑、藥物聯(lián)用以及PROTACs。對于目前小分子抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

除基因突變外，表觀遺傳改變也是致癌的重要因素，表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容主要有DNA/RNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA，表觀遺傳調(diào)控因子已成為腫瘤治療的新靶點。本期專題中由中國藥科大學(xué)的陸濤教授等撰寫的《溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 BD1和BD2選擇性抑制劑的研究進(jìn)展》圍繞組蛋白修飾相關(guān)的重要靶點溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomaincontaining protein 4，BRD4），對其蛋白結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，重點介紹了目前已經(jīng)報道過的選擇性BRD4 BD1和BRD4 BD2抑制劑。通過對BRD4選擇性抑制劑產(chǎn)生選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和獨特的適應(yīng)證進(jìn)行總結(jié)，進(jìn)一步加深了讀者對BRD4蛋白結(jié)構(gòu)以及功能的了解，也為后續(xù)BRD4高選擇性抑制劑的設(shè)計和拓展奠定基礎(chǔ)。

N6-甲基腺苷修飾（N6-methyladenosine，m6A）是信使RNA（message RNA，mRNA）修飾中最常見、最保守的修飾之一，是目前表觀遺傳學(xué)研究的熱門靶標(biāo)。m6A的異常與腫瘤等多種疾病的進(jìn)展相關(guān)，抑制m6A去甲基化酶可調(diào)控m6A的水平從而達(dá)到抗腫瘤作用。本期專題中由中國藥科大學(xué)尤啟東教授等撰寫的《N6-甲基腺苷去甲基化酶小分子抑制劑的研究進(jìn)展》詳細(xì)介紹了m6A去甲基化酶的作用機(jī)制以及相關(guān)疾病，并進(jìn)一步介紹了靶向m6A去甲基化酶的小分子抑制劑研發(fā)進(jìn)展，有助于讀者全面了解m6A去甲基化酶在抗腫瘤領(lǐng)域的研究情況，為相關(guān)藥物的進(jìn)一步研發(fā)提供參考。

免疫治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點，除了圍繞T細(xì)胞的免疫檢查點抑制劑療法，基于TAMs的免疫療法也受到越來越多的關(guān)注，TAMs是形成免疫抑制微環(huán)境的主要推手，在腫瘤免疫逃避中起著至關(guān)重要的作用。本期專題中由南京中醫(yī)藥大學(xué)胡立宏教授等撰寫的《靶向調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的小分子藥物研究進(jìn)展》一文首先詳細(xì)闡述了TAMs與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，然后進(jìn)一步對調(diào)控TAMs功能的信號通路及相關(guān)小分子抑制劑的研發(fā)歷程、結(jié)合模式等方面進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，最后對目前調(diào)控TAMs的小分子抑制劑的發(fā)展方向以及臨床應(yīng)用進(jìn)行了展望，為調(diào)控TAMs的小分子藥物的研發(fā)提供思路。

本期刊登的4篇綜述，均由國內(nèi)從事新藥開發(fā)相關(guān)領(lǐng)域的專家撰寫，一方面，為讀者詳細(xì)闡述了目前腫瘤靶向藥物面臨的耐藥性問題以及解決方案；另一方面，也分別從巨噬細(xì)胞以及表觀遺傳的全新角度探討了腫瘤治療的新方法，即通過調(diào)控TAMs從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤、抑制表觀遺傳的靶點BRD4以及m6A去甲基化酶從而治療腫瘤。作者們系統(tǒng)闡述了相關(guān)藥物目前的應(yīng)用、研究現(xiàn)狀以及面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，為腫瘤治療領(lǐng)域開辟新方向，提供新思路。

4 發(fā)展機(jī)遇與展望

相較于傳統(tǒng)療法，腫瘤靶向治療具有效率高、不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)勢，然而腫瘤靶向治療面臨的耐藥問題也不容忽視。耐藥問題可通過設(shè)計全新結(jié)構(gòu)藥物、藥物聯(lián)用以及PROTACs等技術(shù)來克服。同時，近期熱門的表觀遺傳調(diào)控以及免疫治療領(lǐng)域也為腫瘤治療注入了新鮮血液。表觀遺傳作為除基因突變外的另一致癌因素，針對其相關(guān)靶標(biāo)的研究以及藥物開發(fā)進(jìn)入白熱化階段，基于TAMs的抗腫瘤藥物在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但一些相關(guān)靶點的藥物開發(fā)仍處于起步階段。相信未來會有更多的調(diào)控表觀遺傳以及TAMs的藥物被開發(fā)出來用于腫瘤治療，帶領(lǐng)腫瘤治療進(jìn)入全新時代。