楊治立,盧麗雯,張 婷,羅文堅,韓彥通,張 勇,崔林剛,魏寅生,李 騰,孟慶軍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科;2.口腔頜面外科;3.胸外科,河南鄭州 450052)

膀胱副節(jié)瘤(paraganglioma of the urinary bladder,PUB)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,臨床上易誤診為膀胱惡性腫瘤,術(shù)前準(zhǔn)備不充分造成手術(shù)意外風(fēng)險增加[1-2]。目前發(fā)表的文獻(xiàn)大多為病例報道[3-6],臨床醫(yī)生對該病的臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后等方面的認(rèn)識有限。本研究回顧性分析41例PUB患者的臨床資料,結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)PUB的臨床特征并分析其預(yù)后,以期提高臨床對該疾病的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象及選取標(biāo)準(zhǔn)納入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年9月—2022年9月收治的PUB患者41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診;②臨床資料完整可靠;③無其他惡性腫瘤病史;④確診時無其他危及生命的合并癥。通過本院電子病例系統(tǒng)收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、首發(fā)癥狀、腫瘤功能及部位、手術(shù)方式、有無術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定(hemodynamic instability,HDI)、腫瘤最大徑、腫瘤生長模式、Ki-67表達(dá)狀態(tài)等。

1.2 相關(guān)定義及分組無功能性PUB是指患者在圍術(shù)期內(nèi)無任何臨床表現(xiàn),術(shù)后病理確診為PUB。根據(jù)既往文獻(xiàn)資料[2,7],將HDI定義為術(shù)中出現(xiàn)收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動脈壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),將Ki-67低表達(dá)定義為Ki-67增值指數(shù)≤3%,將Ki-67高表達(dá)定義為Ki-67增值指數(shù)>3%。根據(jù)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線所得最佳截斷值,對患者按不同年齡及腫瘤最大徑進(jìn)行分組。

1.3 隨訪方法通過查閱患者住院或門診病歷、電話回訪等方式進(jìn)行隨訪。隨訪起點為病理確診日期,終點為2022年9月1日或患者死亡日期,隨訪時間以月為計量單位。

1.4 研究終點本研究的終點是無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival,RFS)和總生存期(overall survival,OS)。RFS定義為從確診到腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間間隔,OS定義為從確診到任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r間間隔。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 21.0軟件及GraphPad Prism 9.3.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用ˉx±s表示,非正態(tài)分布的定量資料用M(Q1,Q3)表示,計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比描述。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,用log-rank檢驗比較組間差異,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。生存分析納入的指標(biāo)參照國內(nèi)外關(guān)于PUB預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)報道選擇納入[7-9]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料本組包含PUB患者41例,男20例(48.8%),女21例(51.2%)。確診年齡10～79歲,中位年齡52歲。首發(fā)癥狀表現(xiàn)：兒茶酚胺增多癥14例(34.1%),其中10例表現(xiàn)為排尿發(fā)作;血尿7例(17.1%);無癥狀者20例(48.8%),均為體檢發(fā)現(xiàn)。無功能性腫瘤16例(39.0%)。腫瘤部位：前壁12例(29.3%),后壁16例(39.0%),頂壁4例(9.7%),側(cè)壁9例(22.0%),其中左側(cè)壁7例,右側(cè)壁2例。腫瘤最大徑0.5～7.5 cm,中位腫瘤最大徑為2.3 cm。

2.2 實驗室檢查結(jié)果部分患者接受兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的含量測定,包括血漿甲氧基腎上腺素類(metanephrine and normetanephrine,MNs)、24 h尿兒茶酚胺及24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)。12例、16例、16例患者分別接受血漿MNs、24 h尿兒茶酚胺、24 h尿VMA檢測,升高例數(shù)分別為4例、10例、2例。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果所有患者術(shù)前均接受影像學(xué)檢查,均為單發(fā)且無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。彩超表現(xiàn)為膀胱壁大小不等的實性低回聲或等回聲腫物,隨體位改變不移動,回聲欠均勻,內(nèi)部可見豐富的血流信號(圖1A)。計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)表現(xiàn)為膀胱壁圓形或類圓形實性腫物,其內(nèi)密度多不均勻,偶見鈣化或壞死,動脈期可見明顯強(qiáng)化,靜脈期強(qiáng)化程度下降,少數(shù)病例可見病變周圍多發(fā)迂曲的血管影(圖1B)。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表現(xiàn)為膀胱壁類圓形或團(tuán)塊狀等/稍長T1混雜長T2信號,彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)高b值彌散受限呈高信號,表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖呈低信號,增強(qiáng)掃描動脈期可見明顯均勻或不均勻強(qiáng)化,靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度略下降,呈持續(xù)性強(qiáng)化(圖1C)。14例患者接受膀胱鏡檢查,2例未見陽性,陽性者多表現(xiàn)為膀胱黏膜下類圓形腫物,其上膀胱黏膜光滑完整,部分病例可見黏膜下血管迂曲擴(kuò)張(圖1D、E、F)。4例患者鏡檢同時取病變組織活檢,僅1例陽性。

A：彩超示實性低回聲腫物;B：增強(qiáng)CT動脈期可見明顯強(qiáng)化;C：MRI表現(xiàn);D、E：膀胱鏡示腫物表面黏膜光滑完整;F：膀胱鏡窄帶成像可見腫物黏膜下血供豐富。

2.4 治療及隨訪情況41例患者均接受手術(shù)治療,術(shù)前診斷為PUB 18例、尿路上皮癌22例、臍尿管癌1例,術(shù)前誤診率為56.1%。14例(34.1%)接受經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT),25例(61.0%)接受膀胱部分切除術(shù)(partial cystectomy,PC),2例(4.9%)接受膀胱根治性切除術(shù)(radical cystectomy,RC)。22例(57.9%)術(shù)中出現(xiàn)HDI。41例均獲隨訪,隨訪時間4.0～125.0個月,中位隨訪時間為59.0個月。5例局部復(fù)發(fā),5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移部位包括骨、肺及淋巴結(jié)。截至隨訪結(jié)束,共有6例(14.6%)死亡。

2.5 病理特征肉眼可見腫瘤界限較清楚,切面呈灰黃或灰紅色,可見出血、壞死和潰瘍(圖2A)。鏡下見腫瘤多數(shù)生長在尿路上皮下固有層或固有肌層,瘤細(xì)胞呈巢狀排列,細(xì)胞巢之間有明顯的血管網(wǎng)分隔。瘤細(xì)胞體積較大,顆粒狀胞質(zhì)豐富,呈嗜堿性。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形,核分裂象罕見或缺乏(圖2B)。11例(26.8%)表現(xiàn)為浸潤性生長。免疫組化方面,所有患者Ki-67檢測均呈陽性,29例(70.7%)呈低表達(dá),12例(29.3%)呈高表達(dá)。其他標(biāo)志物陽性率：Syn(38/38)、NSE(10/10)、CD56(32/32)為100.0%,CgA為94.6%(35/37),S-100為86.5%(32/37),GATA-3為61.1%。AE1/AE3(0/38)、CK5/6(0/8)、CK7(0/24)、CK20(0/22)、CK8/18(0/5)、EMA(0/9)、p63(0/17)均呈陰性。

A：大體觀;B：鏡下瘤細(xì)胞呈巢樣排列(HE,×200)。

2.6 生存分析用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析(圖3),在整個隨訪期間,全組患者的生存時間為110.9個月(95%CI：102.5～119.4個月),5年OS率為95.7%;無復(fù)發(fā)生存時間為103.6個月(95%CI：89.7～117.6個月),5年RFS率為84.8%。

圖3 PUB患者RFS及OS的生存曲線

進(jìn)一步分析結(jié)果顯示,不同腫瘤最大徑、生長方式、Ki-67表達(dá)狀態(tài)分組之間的OS及RFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1),腫瘤最大徑≤2.8 cm、非浸潤性生長、Ki-67低表達(dá)的患者有較長的OS及RFS(圖4)。對于腫瘤最大徑≤2.8 cm且行不同手術(shù)的兩組患者,生存分析顯示兩組之間的OS及RFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,圖5)。

表1 不同臨床特征PUB患者的RFS及OS生存曲線差異的比較

A、D：腫瘤最大徑;B、E：生長模式;C、F：Ki-67表達(dá)狀態(tài)。

圖5 不同手術(shù)方式對腫瘤最大徑≤2.8 cm的PUB患者預(yù)后的影響

3 討 論

PUB是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,在所有膀胱腫瘤中占比不足0.05%[8],可發(fā)生于任何年齡段,男女之間的發(fā)病率沒有明顯差異[8,10],以膀胱前壁、后壁多見,常為單發(fā)。在發(fā)病年齡、性別比例、發(fā)病部位上本組病例與國內(nèi)外文獻(xiàn)一致。其典型的臨床癥狀由兒茶酚胺的產(chǎn)生和釋放引起[11],表現(xiàn)為陣發(fā)性、持續(xù)性或在持續(xù)性的基礎(chǔ)上陣發(fā)性發(fā)作的高血壓。此外,如果腫瘤突破尿路上皮,可出現(xiàn)肉眼血尿。本組近一半病例由體檢發(fā)現(xiàn),無任何臨床癥狀,這可能與腫瘤的功能狀態(tài)及國民健康意識逐漸提高有關(guān)。

兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的檢測是PUB定性診斷的主要方法[9],首選血漿或尿液MNs檢測,可同時檢測血或尿中兒茶酚胺及VMA。由于大部分病例缺乏典型臨床表現(xiàn),本組病例僅16例行定性診斷。定位診斷方面,B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查已廣泛應(yīng)用于臨床,CT因其靈敏度及特異度較高,并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶,為臨床首選診斷手段。本組病例影像學(xué)表現(xiàn)和文獻(xiàn)報道一致[4,12-13]。此外,131I-間碘芐基胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)核素顯像、生長抑素受體顯像等功能影像學(xué)檢查,對多發(fā)、惡性、轉(zhuǎn)移性腫瘤的定位比CT 更準(zhǔn)確[10,14],但是由于設(shè)備受限、檢查繁瑣,一般不作為初篩檢查。膀胱鏡檢查也是診斷PUB的重要方法,但存在一定局限性[15]。本研究認(rèn)為,如果腫瘤未突破膀胱黏膜,活檢常為陰性,且活檢本身可能會誘發(fā)高血壓危象,故而不推薦對懷疑PUB的患者進(jìn)行活檢。

組織學(xué)上,腫瘤組織主要由主細(xì)胞排列成細(xì)胞索或細(xì)胞巢,周圍環(huán)繞支持細(xì)胞和毛細(xì)血管網(wǎng)[3,11,16-17]。免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物如CgA、CD56、Syn、NSE呈陽性,上皮標(biāo)記物如CK7、CK20、AE1/AE3、Cam5.2呈陰性,支持細(xì)胞S-100片狀陽性,如果有毛細(xì)血管存在,CD34呈陽性[3,11,16]。其他尿路上皮標(biāo)記物如GATA-3和p63常呈陰性,但也有GATA-3陽性的病例報道[16]。本組病例在組織學(xué)及免疫組化方面和既往文獻(xiàn)相符。此外,本研究還顯示PUB對CK5/6、CK8/18、EMA等標(biāo)志物染色均為陰性。

PUB的治療以手術(shù)為主,術(shù)前須進(jìn)行充分藥物準(zhǔn)備,如患者癥狀明顯,術(shù)前可留置導(dǎo)尿管,排空膀胱,以減少兒茶酚胺的釋放。該疾病誤診率高,術(shù)前僅28.9%能明確診斷[18],非計劃再手術(shù)率也相對較高[19]。PUB的增強(qiáng)CT表現(xiàn)與尿路上皮癌不同,其血供豐富,周圍多見曲張的血管(圖1B),術(shù)前CT如出現(xiàn)上述表現(xiàn),可開展相關(guān)化驗檢查明確診斷,減少誤診。本組病例術(shù)前誤診率為56.1%,高于文獻(xiàn)報道。目前文獻(xiàn)表明,TURBT可能無法切凈位置較深或向膀胱外生長的腫瘤[20-21],如果術(shù)前診斷基本明確,應(yīng)首選PC。然而,本研究發(fā)現(xiàn),不同手術(shù)分組對腫瘤最大徑≤2.8 cm的患者預(yù)后沒有顯著影響,因此,對于腫瘤最大徑≤2.8 cm且向膀胱內(nèi)生長的腫瘤,TURBT因其創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢,應(yīng)為臨床首選手術(shù)方式。當(dāng)腫瘤位于三角區(qū)、范圍廣、侵犯膀胱壁全層或累及鄰近組織時,應(yīng)考慮行RC[20]。對于無法接受手術(shù)的患者,可選擇化療、放療或131I-MIBG等治療方案[6]。

PUB患者的預(yù)后較好,本組病例5年生存率為95.7%,部分腫瘤會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本組復(fù)發(fā)率為12.2%,與文獻(xiàn)報道的局部復(fù)發(fā)率為5%～15%不等相符[5]。本研究發(fā)現(xiàn),最大徑>2.8 cm、呈浸潤性生長、Ki-67高表達(dá)的腫瘤有更高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移幾率。有文獻(xiàn)報道,即使在術(shù)后20年后,仍可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22]。因此,根據(jù)2016年歐洲內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會指南[23],建議對所有接受手術(shù)的PUB患者進(jìn)行終身的年度隨訪,隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查、膀胱鏡檢查等。

本研究尚存在不足之處,如樣本量偏少、為單中心回顧性研究,且隨訪時間較短。后續(xù)研究可以通過納入多中心、大樣本的病例,延長術(shù)后隨訪時間以進(jìn)一步明確該病的臨床特征及預(yù)后影響因素。因無文獻(xiàn)支持,我們根據(jù)ROC曲線所得最佳截斷值對腫瘤最大徑進(jìn)行分組,因此,對于最大徑>2.8 cm的腫瘤,其最佳手術(shù)方式的選擇仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述,PUB較罕見,明確診斷需依據(jù)病理,治療首選手術(shù)切除,預(yù)后較好,需長期隨訪。