苗德雨,王祖龍,張宸銘,萬(wàn)雯熙

(河南中醫(yī)藥大學(xué)：1.第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南鄭州 450099;2.第一附屬醫(yī)院男科,河南鄭州 450003;3.第二臨床醫(yī)學(xué)院,河南鄭州 450053)

勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED),是指陰莖不能勃起或維持足夠的勃起,性生活達(dá)不到滿(mǎn)意結(jié)果,持續(xù)3個(gè)月以上[1]。早泄(premature ejaculation,PE)以在性生活中射精潛伏期短、射精控制能力減弱或無(wú)法延遲射精,并引起患者焦慮與其他負(fù)面情緒,影響其與伴侶的關(guān)系為主要臨床表現(xiàn)[2-3]。PE和ED是最常見(jiàn)的性功能障礙[4],ED的患病率約為41.6%[5],PE的患病率在20%～30%[6],兩者可同時(shí)存在,并互相影響[7]。ED的主要治療藥物為磷酸二酯酶-5型(phosphodiesterase type 5,PDE5)抑制劑,其可舒張陰莖平滑肌與血管擴(kuò)張海綿體令其充分充血,達(dá)成勃起硬度提高的效果。五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治療PE的主要藥物[2,8],可以抑制突觸對(duì)五羥色胺的再攝取,顯著延遲射精時(shí)間,兩藥物間不存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[9]。目前ED與PE共病的治療原則是優(yōu)先或同時(shí)治療ED,但其來(lái)源多為建議或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)[7,10-11],未見(jiàn)數(shù)據(jù)支持。本研究采取了Meta分析的方法,觀察單獨(dú)使用PDE5抑制劑或聯(lián)合SSRIs對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用SSRIs治療ED與PE共病的有效性及安全性,以期為臨床治療ED與PE共病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022年11月11日收錄公開(kāi)發(fā)表的論文;②納入患者符合PE[6]和ED[1]的診斷;③單獨(dú)使用PDE5抑制劑或聯(lián)合使用SSRIs對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用SSRIs治療ED與PE共病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);④統(tǒng)計(jì)了陰道內(nèi)射精潛伏期(Intravaginal ejaculatory latency time,IELT)與國(guó)際勃起功能指數(shù)5項(xiàng)問(wèn)卷(International index of erectile function 5,IIEF-5)評(píng)分作為療效指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲得全文;②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)、評(píng)論、綜述以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn);④除實(shí)驗(yàn)藥物外應(yīng)用其他干預(yù)措施。

1.3 檢索策略按照以下流程進(jìn)行檢索知網(wǎng)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方、中華醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù),檢索式為(勃起功能障礙)and (早泄)and (隨機(jī));Embase、PubMed、Web of Science,檢索式為(erectile dysfunction) and (premature ejaculation) and (randomized controlled trial)。時(shí)間從建庫(kù)至2022年11月11日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取2位獨(dú)立的研究者根據(jù)制定好的納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選后提取數(shù)據(jù)。內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量、IELT、IIEF-5評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生情況、平均年齡、治療時(shí)間、干預(yù)措施。提取完畢后,2位參與者對(duì)結(jié)果交叉核對(duì),如果產(chǎn)生了分歧,討論并達(dá)成共識(shí),或引入第三方意見(jiàn)并達(dá)成共識(shí)。

1.5 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè),對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生;②分配隱藏;③實(shí)施者和參與者盲法;④結(jié)局評(píng)估的盲法;⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù);⑥選擇性發(fā)表;并以RevMan 5.4.1軟件中的質(zhì)量圖方式呈現(xiàn)。根據(jù)改良Jadad量表評(píng)分對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估,標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏,盲法和撤出與退出,1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn),4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料表示為風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk,RR),計(jì)量資料表示為均數(shù)差(mean deviation,MD),采取95%CI置信區(qū)間,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用χ2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn),檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)采用P值和I2：P>0.1且I2<50%,視為不存在異質(zhì)性,選取固定效應(yīng)模型;否則,視為存在異質(zhì)性,進(jìn)行敏感性分析查找異質(zhì)性來(lái)源,如異質(zhì)性來(lái)源不明確且結(jié)果具有穩(wěn)定性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖評(píng)判發(fā)表偏倚的存在與否。使用GRADE(https：//gdt.gradepro.org)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果初檢共獲得文獻(xiàn)325篇：其中中國(guó)知網(wǎng)39篇;萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)48篇;維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)17篇;中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)40篇;中華醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)3篇;PubMed 46篇;Web of Science 66篇;Embase 66篇。剔除重復(fù)后剩余190篇,經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選,最終納入數(shù)量為9篇,涉及793例患者(基本情況見(jiàn)表1,流程圖見(jiàn)圖1)。

表1 納入文章基本情況

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)9篇納入的文獻(xiàn)中,Jadad評(píng)分中高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇、低質(zhì)量文獻(xiàn)8篇(表2)。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量表

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估9篇納入文獻(xiàn)中,3篇文獻(xiàn)闡述了具體隨機(jī)方法,6篇僅提及了隨機(jī)。1篇文獻(xiàn)說(shuō)明了分配隱藏的具體方法,8篇僅提及了隨機(jī)分配。所有文獻(xiàn)均未提及應(yīng)用盲法。1篇文獻(xiàn)存在不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)均在結(jié)果中完整報(bào)告,認(rèn)為不存在選擇性發(fā)表(圖2、3)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1IELT納入9項(xiàng)研究[12-20],涉及793例患者,異質(zhì)性明顯(P<0.000 01,I2=99%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示在ED與PE共病時(shí),優(yōu)先或同時(shí)治療ED,能在IELT上獲得更大的改善,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.99,95%CI(1.51～2.46),Z=8.22,P<0.000 01,圖4]。

ED：勃起功能障礙; PE：早泄;IELT：陰道內(nèi)射精潛伏期。圖4 ED合并PE患者優(yōu)先或同時(shí)治療ED與優(yōu)先治療PE組間IELT比較

2.4.2IIEF-5納入9項(xiàng)研究[12-20],涉及793例患者,異質(zhì)性明顯(P<0.000 01,I2=84%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示在ED與PE共病時(shí),優(yōu)先或同時(shí)治療ED,能在IIEF-5評(píng)分上獲得更大的改善,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.61,95%CI(3.68～5.55),Ζ=9.70,P<0.000 01),圖5]。

ED：勃起功能障礙; PE：早泄; IIEF-5：國(guó)際勃起功能指數(shù)5項(xiàng)問(wèn)卷評(píng)分。圖5 ED合并PE患者優(yōu)先或同時(shí)治療ED與優(yōu)先治療PE組間IIEF-5評(píng)分比較

2.4.3 不良反應(yīng)率納入7項(xiàng)研究[13,15-20],涉及619例患者,無(wú)異質(zhì)性(P=0.33,I2=13%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示在ED與PE共病時(shí),優(yōu)先或同時(shí)治療ED,并不會(huì)產(chǎn)生額外的不良反應(yīng),差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99,95%CI(0.74～1.31),Z=0.10,P=0.92,圖6]。

ED：勃起功能障礙;PE：早泄。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估選取IELT與IIEF-5繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。顯示圖像基本對(duì)稱(chēng),表明納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚(圖7)。

ED：勃起功能障礙;PE：早泄。

2.6 敏感性分析針對(duì)IELT和IIEF-5,換用其他效應(yīng)量變換研究模型,分別排除每項(xiàng)研究后,結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,方向性亦無(wú)變化,提示結(jié)果具有穩(wěn)定性。異質(zhì)性較大,考慮其來(lái)源可能與不同研究之間患者的一般資料存在差異、療程不同、所用藥物不同有關(guān)。

2.7 GRADE證據(jù)等級(jí)各結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)質(zhì)量見(jiàn)表3。

表3 各結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)分級(jí)

3 討 論

ED的主要致病因素中,精神或心理因素居于首位[21],PE亦會(huì)對(duì)患者造成極大的心理影響,導(dǎo)致其出現(xiàn)焦慮病性[22],兩疾病可互為因果,并形成惡性循環(huán)[23],兩疾病間的相互作用機(jī)制不明,但由器質(zhì)性原因所導(dǎo)致的可能性最低[7]。目前ED與PE共病的治療原則是優(yōu)先治療ED或ED與PE同時(shí)治療,但多為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)性或用藥推薦,未見(jiàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用PDE5抑制劑或聯(lián)合SSRIs對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用SSRIs治療ED與PE共病時(shí),無(wú)論是在ED的療效評(píng)判指標(biāo)IIEF-5評(píng)分還是在PE的療效評(píng)判指標(biāo)IELT上都能獲得更好的結(jié)果,提示在ED與PE共病的治療中應(yīng)優(yōu)先或同時(shí)治療ED,并且不會(huì)增加不良反應(yīng),安全性良好,結(jié)果與前人的經(jīng)驗(yàn)和建議相一致,為臨床用藥提供了循證醫(yī)學(xué)支持。

本研究存在一定的局限性：①所有納入研究均未施行盲法,而ED和PE都與心理因素相關(guān),這可能導(dǎo)致一定的偏倚;②Jadad評(píng)分顯示所納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量一般;③GRADE證據(jù)分級(jí)顯示不良反應(yīng)率的證據(jù)質(zhì)量較低,ED與PE共病時(shí)優(yōu)先或同時(shí)治療ED并不會(huì)增加不良反應(yīng)這一結(jié)論的可信度存疑;④單從亞組分析結(jié)果來(lái)看,無(wú)論是從IIEF-5評(píng)分還是IELT判斷,優(yōu)先治療ED和同時(shí)治療ED與PE這兩種治療原則間的療效差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但此結(jié)果為間接對(duì)比且樣本量較少,缺乏兩種療法的直接對(duì)比,尚不能確定優(yōu)先治療ED和同時(shí)治療ED與PE這兩種療法間的優(yōu)劣;⑤單獨(dú)應(yīng)用PDE5抑制劑組的IELT分析結(jié)果顯示P=0.05,該亞組所納入的2篇文章各自的獨(dú)立結(jié)果分別為：吳昊2016[13][MD=0.74,95%CI(0.36～1.12),Ζ=3.81,P=0.001],孫祥宙2007[15][MD=2.30,95%CI(1.83～2.77),Ζ=9.69,P<0.001],二者均顯示單獨(dú)應(yīng)用PDE5抑制劑的效果在改善IELT方面優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用SSRIs,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異十分顯著,但合并后P=0.05,這可能與符合本研究納排標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)存相應(yīng)文獻(xiàn)較少(僅2篇)有關(guān);⑥文章未納入英文文獻(xiàn),原因是英文文獻(xiàn)檢索結(jié)果均不符合本文納排標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述,現(xiàn)有研究結(jié)果顯示,ED與PE共病時(shí)應(yīng)優(yōu)先或同時(shí)治療ED,較單獨(dú)治療PE可以同時(shí)在ED和PE兩方面都取得更好的療效的同時(shí),還具有良好的安全性。未來(lái)將進(jìn)一步研究?jī)?yōu)先治療ED和同時(shí)治療ED與PE這兩種治療方式的療效與安全性差異,以探尋ED與PE共病的最佳治療手段。