李冰清 張琪 毛濤 房良 張文清 田字彬 李曉宇

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,青島 266003

慢性胰腺炎是指?jìng)€(gè)體對(duì)損傷或應(yīng)激產(chǎn)生持續(xù)病理反應(yīng)的胰腺病理性纖維炎癥綜合征,表現(xiàn)為胰腺持續(xù)炎癥,萎縮、纖維化組織的替代,內(nèi)分泌和外分泌功能的進(jìn)行性喪失,最終可導(dǎo)致包括糖尿病(內(nèi)分泌功能不全)和消化不良(外分泌功能不全)在內(nèi)的多種并發(fā)癥[1]。胰源性或胰腺型糖尿病被歸為繼發(fā)性或3c型糖尿病的亞型[2],既往研究提示慢性胰腺炎約占胰源性糖尿病病因的79%[3],且由于基礎(chǔ)胰腺疾病的存在,胰島功能持續(xù)受損,3c型糖尿病通常以低血糖發(fā)作、血糖控制不穩(wěn)定和生活質(zhì)量受損為特征[4],往往進(jìn)展更快且預(yù)后不良[5-6]。目前臨床上對(duì)慢性胰腺炎患者新發(fā)3c型糖尿病仍認(rèn)識(shí)不足,慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的患病率、危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素尚不明確。本研究整合現(xiàn)有臨床研究,對(duì)慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的患病率和危險(xiǎn)因素進(jìn)行薈萃分析,為慢性胰腺炎患者糖尿病的早期預(yù)防和疾病管理提供參考。

資料與方法

一、檢索策略和標(biāo)準(zhǔn)

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)醫(yī)學(xué)期刊、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)限從建庫至2023年1月。中文檢索詞包括慢性胰腺炎、糖尿病、胰腺炎后糖尿病、2型糖尿病、3c型糖尿病、內(nèi)分泌功能不全、危險(xiǎn)因素;英文檢索詞包括chronic pancreatitis、diabetes mellitus、type 2 diabetes、post pancreatitis diabetes mellitus、endocrine insufficiency、type 3c diabetes mellitus、risk factors。手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)全文并追溯其參考文獻(xiàn),獲取并補(bǔ)充計(jì)算機(jī)檢索中未發(fā)現(xiàn)的信息。獲得的文獻(xiàn)均導(dǎo)入Endnote X9,進(jìn)行篩選及閱讀。本研究根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析首選報(bào)告項(xiàng)目聲明的原則進(jìn)行,PROSPERO注冊(cè)號(hào)CRD42023396677。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)公開發(fā)表的關(guān)于慢性胰腺炎后糖尿病的前瞻性及回顧性研究;(2)研究對(duì)象為確診慢性胰腺炎的成年患者;(3)結(jié)局事件為確診糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無上述相關(guān)臨床指標(biāo);(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn);(3)重復(fù)發(fā)表的研究或綜述、個(gè)案及病例報(bào)道等。

三、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估

兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并相互核對(duì),第三名研究者對(duì)爭(zhēng)議文章進(jìn)行裁定,最終由3名研究者共同討論決定該文獻(xiàn)是否納入本次研究。對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取,包括題名、作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究時(shí)段、研究人種、研究類型、例數(shù)、危險(xiǎn)因素等。對(duì)納入文獻(xiàn)依照CCS的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale)統(tǒng)一進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括研究人群的選擇、組件可比性、結(jié)果測(cè)量。滿分為9分,≥6分為高質(zhì)量研究,<6分為低質(zhì)量研究。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

薈萃分析根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南使用Review Manager 5.4及StataMP 17完成。納入文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性(I2<50%且P>0.1),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性(I2≥50%且P>0.1),則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)于異質(zhì)性明顯的結(jié)局指標(biāo),通過逐篇?jiǎng)h除文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析,判斷異質(zhì)性的來源。按照隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析,分為<36個(gè)月組、36～60個(gè)月組、>60～120個(gè)月組、>120～240個(gè)月組、>240個(gè)月前瞻性隊(duì)列研究組、>240個(gè)月回顧性隊(duì)列研究組。薈萃分析結(jié)果采用森林圖表示,通過漏斗圖的對(duì)稱程度進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估。單組率的薈萃分析效應(yīng)指標(biāo)使用相對(duì)差值(risk difference,RD)表示,二分類變量資料效應(yīng)指標(biāo)使用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)表示,連續(xù)性變量資料效應(yīng)指標(biāo)使用均數(shù)差值(mean difference,MD)及95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)估

共檢索文獻(xiàn)11 402篇,逐層篩選后,最終納入22篇文獻(xiàn),其中2篇為中文文獻(xiàn),20篇為英文文獻(xiàn)。20篇為前瞻性隊(duì)列研究,2篇為回顧性隊(duì)列研究。共計(jì)慢性胰腺炎患者13 785例,其中慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病患者4 233例。22篇文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)估見表1。

表1 納入研究的22篇文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)估

二、慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病患病率的薈萃分析

22篇文獻(xiàn)均報(bào)道了慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的患病率。薈萃分析結(jié)果顯示,慢性胰腺炎新發(fā)糖尿病的患病率為29%(RD=0.29,95%CI0.26～0.32,P<0.00001,圖1),結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性(I2≥50%且P>0.1),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并進(jìn)行亞組分析及敏感性分析處理異質(zhì)性。

圖1 慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病患病率的薈萃分析

按照隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析,其中隨訪時(shí)間為>60～120個(gè)月的亞組分析異質(zhì)性較大(I2≥50%且P>0.1),故對(duì)該組結(jié)果解讀保持謹(jǐn)慎態(tài)度。<36個(gè)月組新發(fā)糖尿病患病率為15%(RD=0.15,95%CI0.10～0.20),36～60個(gè)月為31%(RD=0.31,95%CI0.29～0.34),>120～240個(gè)月組為27%(RD=0.27,95%CI0.25～0.29),>240個(gè)月前瞻性隊(duì)列研究組為28%(RD=0.28,95%CI0.26～0.29),>240個(gè)月回顧性隊(duì)列研究組為41%(RD=0.41,95%CI0.38～0.43)。以上亞組各文獻(xiàn)間無異質(zhì)性(I2=0%,P<0.00001),薈萃分析結(jié)果可靠,提示慢性胰腺炎隨病程進(jìn)展新發(fā)糖尿病患病率逐漸增加并趨于穩(wěn)定。

對(duì)10篇文獻(xiàn)報(bào)道的>60～120個(gè)月亞組薈萃分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。刪除Machicado等[21]樣本量過少的1篇研究后,剩余9篇文獻(xiàn)間無異質(zhì)性(I2<50%)。

在發(fā)表偏倚方面,漏斗圖顯示散點(diǎn)均位于漏斗圖上方,且基本均勻分布于藍(lán)色指示線兩側(cè),說明文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚(圖2)。

圖2 慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病患病率的漏斗圖

三、慢性胰腺炎患者新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素的薈萃分析

10篇文獻(xiàn)報(bào)道了慢性胰腺炎后糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素(表2)。其中飲酒、吸煙、酒精性慢性胰腺炎、胰腺鈣化、膽道狹窄、男性、保守治療、胰腺囊腫、發(fā)病年齡較大者的新發(fā)糖尿病患病率較高(OR值或MD值>1且P<0.05),是慢性胰腺炎后糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素;內(nèi)鏡治療組發(fā)病率較低(OR=0.57且P<0.00001),提示內(nèi)鏡治療是慢性胰腺炎后糖尿病發(fā)病的保護(hù)因素。體重指數(shù)、確診年齡、慢性胰腺炎臨床病程、急性胰腺炎病史、外科手術(shù)治療的薈萃分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 慢性胰腺炎患者新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素的薈萃分析

討 論

慢性胰腺炎作為尚無有效根治手段的慢性疾病,遷延不愈,胰腺組織炎癥纖維化的病理反應(yīng)持續(xù)存在且難以逆轉(zhuǎn),緩慢破壞胰島組織,內(nèi)分泌功能持續(xù)下降,且促炎細(xì)胞因子抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放,同時(shí)慢性胰腺炎患者存在普遍的肝胰島素抵抗,最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[29-31]。本研究對(duì)有關(guān)慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,新發(fā)糖尿病患病率為29%(RD=0.29,95%CI26%～32%,P<0.00001),亞組分析提示隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)患病率逐漸升高并趨于穩(wěn)定。

發(fā)病相關(guān)因素中,飲酒、酒精性胰腺炎以及男性均為慢性胰腺炎后糖尿病的危險(xiǎn)因素,可能與男性中飲酒人群比例較大有關(guān)。Liu等[23]的研究對(duì)飲酒患者的酒精攝入量進(jìn)行了更精確的劃分,結(jié)果提示酒精呈劑量依賴性影響慢性胰腺炎患者的糖尿病發(fā)病。既往研究報(bào)道過度飲酒是慢性胰腺炎和糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29,32-33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)過量酒精暴露會(huì)導(dǎo)致胰腺的病理改變,引起包括胰島β細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞凋亡和壞死,胰島素、胰高血糖素等血糖調(diào)節(jié)激素失調(diào),從而加重糖尿病患病的風(fēng)險(xiǎn)[34]。本研究提示吸煙史是慢性胰腺炎后并發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素,而李博慧等[18]的研究結(jié)果顯示,平均吸煙量較大(>200支/年)的慢性胰腺炎人群新發(fā)糖尿病的概率更高。吸煙本身會(huì)增加患糖尿病及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并持續(xù)影響到戒煙后短期時(shí)間,這可能與吸煙增加胰腺局部氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[35]、破壞胰島β細(xì)胞功能[36]、增加胰島素抵抗[37]、損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)[38-40]。另外飲酒和吸煙具有協(xié)同作用,會(huì)明顯加重局部胰腺損傷[41],尤其具有吸煙史的酒精性胰腺炎患者確診后仍持續(xù)吸煙和攝入酒精,新發(fā)糖尿病的患病率將大大提高。相關(guān)因素中胰腺假性囊腫是發(fā)病的危險(xiǎn)因素,胰腺鈣化是發(fā)病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。胰腺假性囊腫作為慢性胰腺炎的并發(fā)癥提示患者胰腺損傷程度更嚴(yán)重,胰腺鈣化作為慢性胰腺炎的病理表現(xiàn)往往伴隨著典型的胰腺萎縮和組織纖維化,其導(dǎo)致糖尿病的原因可能與胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)損壞及功能喪失有關(guān)[28]。

慢性胰腺炎的治療方面,本研究結(jié)果提示內(nèi)鏡治療比外科手術(shù)和保守治療在預(yù)防慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病方面更有效。目前針對(duì)慢性胰腺炎的內(nèi)鏡治療主要在于解決慢性胰腺炎的致病因素和相關(guān)癥狀,如經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)清除胰管結(jié)石、支架植入解除胰膽管狹窄、胰腺假性囊腫引流等[31,42]。及時(shí)的內(nèi)鏡治療可解決胰管阻塞、胰管內(nèi)高壓等進(jìn)一步加重胰腺損傷的危險(xiǎn)因素,從而減輕胰腺組織破壞進(jìn)而降低了新發(fā)胰腺內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)現(xiàn)有研究成果,飲酒、酒精性胰腺炎、男性、吸煙史、保守治療、胰腺假性囊腫、臨床發(fā)病年齡較大可以被認(rèn)為是慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素,內(nèi)鏡治療可被認(rèn)為是發(fā)病的保護(hù)因素。臨床在對(duì)慢性胰腺炎患者的管理過程中,應(yīng)注重對(duì)具有危險(xiǎn)因素患者的血糖監(jiān)測(cè),及時(shí)識(shí)別初期血糖波動(dòng)及糖耐量受損,監(jiān)測(cè)胰島功能,給予適時(shí)干預(yù)。應(yīng)勸導(dǎo)患者戒煙限酒,規(guī)范治療原發(fā)慢性胰腺炎,對(duì)需內(nèi)鏡下干預(yù)的并發(fā)癥如假性囊腫、胰膽管結(jié)石等應(yīng)及時(shí)處理。

本研究的局限性在于部分文獻(xiàn)之間在研究因素方面存在一定異質(zhì)性,從而影響最終結(jié)果的可靠性,故仍需更多高質(zhì)量、大樣本、同質(zhì)性的臨床研究,為臨床決策提高更高等級(jí)證據(jù)支持。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李冰清:研究操作、論文撰寫;張琪:數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;毛濤 、田字彬:研究醞釀、研究指導(dǎo)、工作支持;房良、張文清、李曉宇:研究設(shè)計(jì)、研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持