張放,宋德宇,汪盛

皮膚節(jié)段性鑲嵌是皮膚科領(lǐng)域一重要的新興概念,可用以解釋諸多皮膚損害的發(fā)生機(jī)制[1]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外在皮膚節(jié)段性鑲嵌相關(guān)疾病的臨床特征、遺傳機(jī)制、代際傳播等領(lǐng)域有了大量進(jìn)展。

1 皮膚鑲嵌的概念與分類

1.1概念及發(fā)生機(jī)制 遺傳學(xué)上,鑲嵌多指由單個(gè)受精卵發(fā)育而成的個(gè)體細(xì)胞具有不同的遺傳背景的現(xiàn)象[2]。皮膚是鑲嵌現(xiàn)象呈現(xiàn)最直觀的器官,當(dāng)皮膚存在兩種或兩種以上遺傳來(lái)源不同的細(xì)胞群時(shí),呈現(xiàn)出鑲嵌分布的皮損,即為皮膚鑲嵌[3]。由鑲嵌導(dǎo)致的異常表型在很大程度上取決于發(fā)生突變的細(xì)胞類型、比例和時(shí)間等因素[4]。例如,發(fā)生在胚胎發(fā)育晚期的變異,病變可僅累及皮膚(如表皮痣);若突變發(fā)生更早,可累及皮膚及其他系統(tǒng),引起病情嚴(yán)重的表皮痣綜合征甚至致死[5]。

1.2分類 根據(jù)皮損分布特點(diǎn),皮膚鑲嵌主要可分為節(jié)段性鑲嵌(segmental mosaicism)和非節(jié)段鑲嵌(nonsegmental mosaicism)[6]?！肮?jié)段”常用以表示鑲嵌的臨床表型涉及一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的解剖學(xué)區(qū)域,反映變異細(xì)胞在胚胎發(fā)育期間的增殖與遷移的獨(dú)特軌跡[5]。

事實(shí)上,非節(jié)段鑲嵌在皮膚科更為常見(jiàn),可包括以下3類:單點(diǎn)鑲嵌是多數(shù)單發(fā)皮膚腫瘤的發(fā)病機(jī)制,如單發(fā)性脂溢性角化病、櫻桃狀血管瘤、色素痣等[6];彌散性鑲嵌可見(jiàn)于常染色體顯性遺傳的多發(fā)性腫瘤疾病,如神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥等[6];越過(guò)中線的大斑片鑲嵌較為罕見(jiàn),如先天性巨痣等[7]。

相較于非節(jié)段鑲嵌,皮膚節(jié)段性鑲嵌由于具有獨(dú)特的臨床特征和分子機(jī)制,近年來(lái)引起了學(xué)界廣泛關(guān)注,下文將對(duì)其重點(diǎn)探討。

2 節(jié)段性皮膚鑲嵌的臨床特征

鑲嵌相關(guān)皮膚病并非均沿Blaschko線分布,臨床中觀察到的節(jié)段性鑲嵌模式主要包括以下4類。

2.1沿Blaschko線分布模式 Blaschko線模式最早于1901年由Montgomery與Blaschko等提出,在節(jié)段性鑲嵌中最為經(jīng)典且常見(jiàn)[6]。Blaschko線代表胚胎發(fā)育過(guò)程中外胚層來(lái)源細(xì)胞遷移途徑,在不同解剖部位走形有所區(qū)別[5,8]。從口角到頸部呈“L”形,頭枕部呈漩渦狀,軀干大致呈“M”形,腹部正中線兩側(cè)呈“S”形,四肢大致沿肢體長(zhǎng)軸分布(圖1a)。臨床上,各種表皮痣等表皮來(lái)源的鑲嵌性損害均可符合Blaschko線分布模式[3,9]。

Blaschko′s lines pattern;Checkerboard pattern;Phylloid pattern;Lateralization pattern

2.2棋盤(pán)模式 棋盤(pán)模式在皮膚上呈塊狀分布,軀體兩側(cè)交替出現(xiàn),形似跳棋盤(pán),多提示中胚層來(lái)源損害(圖1b)。該分布模式在Becker痣、無(wú)色素痣、鮮紅斑痣中均有體現(xiàn)[10-11]。

2.3葉狀模式 葉狀模式可見(jiàn)于少數(shù)色素性損害,主要呈現(xiàn)不對(duì)稱的葉狀、梨形或橢圓形斑片[12](圖1c)。葉狀過(guò)度黑素沉著病、鑲嵌型13三體綜合征等疾病可出現(xiàn)葉狀分布色素沉著皮損[13-14]。

2.4單側(cè)模式 該模式的皮損分布僅累及單側(cè)軀體,常邊界清而不越過(guò)中線(圖1d)。典型代表為CHILD綜合征,表現(xiàn)為單側(cè)軀體分布的紅色斑塊、鱗屑,還常伴有單側(cè)肢體發(fā)育不良等系統(tǒng)表現(xiàn)[15]。

3 節(jié)段性鑲嵌的不同分子機(jī)制

3.11型節(jié)段性鑲嵌 1型節(jié)段性鑲嵌指野生型胚胎增殖分化過(guò)程中部分細(xì)胞發(fā)生突變,產(chǎn)生沿Blaschko線分布或其他鑲嵌模式的皮損,而背景皮膚具有正常的外觀及基因型[6](圖2a)。部分1型節(jié)段性鑲嵌疾病癥狀較輕,有與之對(duì)應(yīng)的常染色體顯性遺傳疾病,如GJA1基因鑲嵌變異引起炎癥性線狀疣狀表皮痣、ATP2A2基因鑲嵌變異引起線狀毛囊角化病、NF1基因鑲嵌變異導(dǎo)致節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病等[5]。

Type 1 segmental mosaicism; Type 2 segmental mosaicism; Revertant mosaicism

值得注意的是,某些節(jié)段性損害較為嚴(yán)重,若累及胚胎所有細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)早期死亡,故臨床上無(wú)與之對(duì)應(yīng)的常染色體顯性遺傳疾病。而當(dāng)突變發(fā)生較遲,僅累及部分組織時(shí),則可以鑲嵌的形式存活[5]。此類型的節(jié)段性損害分子機(jī)制在變形綜合征、McCune-Albright綜合征、Sturge-Weber綜合征等疾病中均得以證實(shí)[6](表1)。

表1 部分1型節(jié)段性鑲嵌疾病致病基因及臨床特點(diǎn)

3.22型節(jié)段性鑲嵌 2型節(jié)段性鑲嵌起源于已有一個(gè)等位基因攜帶變異的雜合子胚胎,當(dāng)合子后變異發(fā)生于野生型等位基因(多為雜合性丟失),可導(dǎo)致明顯的節(jié)段性表型疊加在普通的非節(jié)段性表型上,形成節(jié)段性鑲嵌損害[16-17]。即胚胎本身已經(jīng)攜帶遺傳突變,此時(shí)第二次突變事件發(fā)生,產(chǎn)生更嚴(yán)重表型的片段[18](圖2b)。家族性良性天皰瘡、汗孔角化癥和Cowden綜合征的2型節(jié)段性鑲嵌機(jī)制已在分子水平上得到證實(shí)[6](表2)。

表2 部分2型節(jié)段性鑲嵌疾病致病基因及臨床特點(diǎn)

3.3多基因皮膚疾病的節(jié)段鑲嵌 許多皮膚病,尤其是多數(shù)炎癥性皮膚病具有多基因背景[19]。一般來(lái)說(shuō),多基因疾病的病變多呈對(duì)稱、彌漫分布,但偶可見(jiàn)到病變呈節(jié)段性分布,如線狀銀屑病、線狀白癜風(fēng)及線狀扁平苔蘚等[17]。目前認(rèn)為,“n+1”效應(yīng)是節(jié)段性多基因疾病分子機(jī)制之一,即在受影響個(gè)體的所有細(xì)胞中,易感基因的數(shù)量為n,而在節(jié)段性損害中,這一數(shù)量可能為n+1[6]。

3.4回復(fù)鑲嵌 回復(fù)鑲嵌指發(fā)生突變的基因經(jīng)過(guò)第二次突變又重新恢復(fù)為正常的基因型和表現(xiàn)型的現(xiàn)象。當(dāng)其發(fā)生于某些常染色體遺傳性皮膚病中時(shí),表現(xiàn)為異常的皮膚背景上出現(xiàn)一處或多處正常表型的皮膚。這一現(xiàn)象在大皰性表皮松解癥、雪花狀魚(yú)鱗病中被觀察到[17]?；貜?fù)突變鑲嵌是一種獨(dú)特的細(xì)胞或組織“自愈”現(xiàn)象。故通過(guò)研究發(fā)生回復(fù)鑲嵌的細(xì)胞或個(gè)體,有望為開(kāi)發(fā)基因編輯等治療手段提供線索[20](圖2c)。

3.5表觀鑲嵌 表觀鑲嵌又稱功能性鑲嵌,是部分細(xì)胞基因表達(dá)改變的結(jié)果。其機(jī)制包括萊昂化作用、DNA甲基化與組蛋白修飾等過(guò)程,而不涉及DNA序列或染色體改變[5]。色素失禁癥為X連鎖顯性遺傳疾病,男性多致死,女性患者所表現(xiàn)的鑲嵌性皮損即是X染色體隨機(jī)失活(萊昂化作用)所致[21]。

4 節(jié)段性鑲嵌性損害的診治策略及遺傳咨詢

4.1診斷 對(duì)于節(jié)段性鑲嵌疾病需進(jìn)行全面的病史詢問(wèn)和體格檢查。采集病史應(yīng)重點(diǎn)詢問(wèn)其出生時(shí)的基本情況、病情變化、家族史、父母妊娠史和流產(chǎn)史。查體時(shí),除關(guān)注皮損的形態(tài)和分布之外,還應(yīng)留意潛在的系統(tǒng)受累。

組織學(xué)檢查有助于探索病變性質(zhì),但確定病因需完善基因檢測(cè)。然而,節(jié)段性鑲嵌疾病攜帶變異的細(xì)胞豐度通常較低,故常規(guī)外周血基因檢測(cè)往往難以發(fā)現(xiàn)致病基因。此時(shí),提取受累皮膚組織的DNA進(jìn)行檢測(cè)常具有更大的診斷價(jià)值。

4.2遺傳咨詢 當(dāng)鑲嵌性突變?cè)诶奂绑w細(xì)胞的同時(shí)還累及了性腺,則稱體細(xì)胞生殖細(xì)胞鑲嵌[22]。尤其重要的是,一旦鑲嵌累及性腺,攜帶致病基因的配子將有一定概率形成合子,使致病基因遺傳給子代[23]。此時(shí),子代往往表現(xiàn)出更嚴(yán)重更廣泛的臨床表型。

近年來(lái),部分節(jié)段性鑲嵌疾病的代際傳播風(fēng)險(xiǎn)已得到重視。有研究報(bào)道局限的線狀表皮痣男性患者皮損及精液中攜帶有KRT10基因變異,可致后代出現(xiàn)嚴(yán)重的先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病[24]。之后,在節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病、男性色素失禁癥等患者中也有類似發(fā)現(xiàn)(表3)。故對(duì)于節(jié)段性鑲嵌損害,臨床醫(yī)生需重視其遺傳風(fēng)險(xiǎn),并科學(xué)、謹(jǐn)慎地提供遺傳咨詢建議。

表3 皮膚節(jié)段性鑲嵌代際傳播相關(guān)病例

4.3治療 節(jié)段性鑲嵌疾病多與先天遺傳變異相關(guān),故往往無(wú)法根治。炎癥性皮損可予抗炎治療;角化相關(guān)節(jié)段損害可對(duì)癥使用角質(zhì)剝脫劑;血管來(lái)源疾病可嘗試激光或光動(dòng)力治療;針對(duì)部分較為局限的增生性損害,可嘗試外科治療或物理治療等。隨著對(duì)此類節(jié)段性疾病分子機(jī)制認(rèn)識(shí)深入,已有報(bào)道部分從分子水平的靶向治療方式取得可喜的療效。

如Atzmony等[31]發(fā)現(xiàn),線狀汗孔角化癥與甲羥戊酸通路上的4個(gè)致病基因相關(guān),針對(duì)性外用2%洛伐他汀/2%膽固醇軟膏有助于改善皮損。還有研究[32]發(fā)現(xiàn),雷帕霉素可靶向治療部分節(jié)段性的血管畸形,但其療效和安全性還需進(jìn)一步評(píng)估。故加強(qiáng)對(duì)分子機(jī)制的認(rèn)識(shí),將有望推動(dòng)更多節(jié)段性鑲嵌疾病得到精準(zhǔn)治療。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,節(jié)段性鑲嵌相關(guān)皮膚病是一類由基因組鑲嵌變異或表觀鑲嵌引起的皮損呈節(jié)段分布的疾病。節(jié)段性鑲嵌涉及一大組疾病,并與復(fù)雜的遺傳背景及環(huán)境因素相關(guān),本文的總結(jié)回顧難免掛一漏萬(wàn)。充分認(rèn)識(shí)節(jié)段性鑲嵌損害的臨床特點(diǎn)、分類與分子機(jī)制,將有助于皮膚科醫(yī)師進(jìn)行精準(zhǔn)診治。