婁園一 王 濤 黃勇彬 陳周韜 陳光華

(1 廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院,廣東省湛江市 524023;2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科中心,廣東省湛江市 524001)

【提要】 糖皮質(zhì)激素性肌病是一種因長期使用糖皮質(zhì)激素引起的并發(fā)癥,以無痛性肌肉無力、疲勞和萎縮為主要表現(xiàn)。近年來,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的機制研究取得了一定的進展,許多營養(yǎng)素、分子藥物、外泌體被發(fā)現(xiàn)在改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮方面具有積極作用,這些方法或許可以成為治療糖皮質(zhì)激素性肌病的潛在方法。本文主要對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的治療進展進行綜述。

在臨床上,糖皮質(zhì)激素被廣泛用于治療炎癥性疾病及自身免疫性疾病[1],部分患者需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療。與其他強效藥物一樣,長期使用糖皮質(zhì)激素可引起一定的不良反應(yīng),且不良反應(yīng)可能涉及全身各個系統(tǒng)[2]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌病(glucocorticoid-induced myopathy,GIMP)是糖皮質(zhì)激素引起的機體運動系統(tǒng)不良反應(yīng),也是最常見的藥物性肌病,其特點是無痛性肌肉無力、疲勞和萎縮。在使用糖皮質(zhì)激素的人群中,GIMP的發(fā)生率為 60%,主要與氟化糖皮質(zhì)激素有關(guān)[3]。GIMP可導(dǎo)致肌肉萎縮從而使患者的肌力減弱,活動功能受限,臥床時間延長,生活質(zhì)量下降,同時也增加了跌倒、骨折及代謝功能異常等的發(fā)生風(fēng)險[4]。這些不良后果都可引發(fā)一系列的社會經(jīng)濟問題,如增加醫(yī)療和護理費用、患者致殘率和病死率,甚至可危及需要長期臥床的骨折老年患者的生命[5]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的病因機制復(fù)雜,而部分患者又需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)病,因此,如何治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮已成為目前學(xué)者關(guān)注的重點課題。目前,營養(yǎng)素、中草藥提取物及外泌體療法等是治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的主要方法。本文就糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的治療進展展開綜述。

1 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的相關(guān)機制

研究表明,糖皮質(zhì)激素引起的肌肉萎縮主要累及快肌纖維即Ⅱ型肌纖維,尤其是Ⅱx型和Ⅱb型肌纖維,對Ⅰ型肌纖維的影響較小或無影響[6]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的發(fā)病機制主要是使用糖皮質(zhì)激素治療后,蛋白質(zhì)分解增加、合成減少,其中泛素-蛋白酶體和溶酶體系統(tǒng)的激活被認為在糖皮質(zhì)激素的分解代謝過程中起主要作用,而糖皮質(zhì)激素主要通過上調(diào)促萎縮基因[如叉頭框蛋白O(forkhead box O,FoxO)、 Atrogin-1和肌環(huán)指蛋白1]的表達來激活該蛋白水解系統(tǒng)[7]。此外,胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)/磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/FoxO、磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)、腫瘤壞死因子α/核因子κB/肌環(huán)指蛋白1等信號通路異常[8]也是導(dǎo)致肌肉萎縮的重要機制。最近的研究表明,某些miRNA可能也參與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的發(fā)生[9]。研究糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的發(fā)病機制,以及參與其發(fā)病機制的相關(guān)信號通路、基因,對于GIMP的治療具有重要意義。

2 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的治療

2.1 營養(yǎng)素 目前,預(yù)防肌肉萎縮的最有效干預(yù)措施是以阻力運動的形式施加機械負荷。但糖皮質(zhì)激素引起的骨骼肌萎縮很容易導(dǎo)致患者在日?；顒赢a(chǎn)生疲勞,使患者出現(xiàn)進行性體力活動能力下降。因此,提供足夠的營養(yǎng)是延緩肌肉萎縮和促進肌肉力量恢復(fù)的關(guān)鍵[5]。 Yamamoto等[10]發(fā)現(xiàn),地塞米松可以使大鼠比目魚肌總蛋白濃度降低,而服用支鏈氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)可以逆轉(zhuǎn)這一作用,其機制可能是BCAA可以下調(diào)Atrogin-1 mRNA的表達。此外,地塞米松誘導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)-I向MAP1LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化可以被BCAA阻斷[10]。上述研究表明,BCAA可以抑制蛋白質(zhì)分解,從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮。維生素在骨骼肌代謝中發(fā)揮多種作用。有研究顯示,維生素介導(dǎo)的抗氧化能力在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉功能障礙中發(fā)揮積極作用,如補充維生素E能夠緩解地塞米松誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,從而提高肌肉性能[11]。各種礦物質(zhì)在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的作用如何目前尚未完全清楚。但Son等[12]發(fā)現(xiàn),在C2C12肌管中,蘿卜硫素可以逆轉(zhuǎn)地塞米松上調(diào)肌生長抑制素和Atrogin-1 mRNA表達的作用,并提高成肌分化蛋白的mRNA水平,從而抑制蛋白降解;蘿卜硫素還可以通過激活A(yù)KT來促進FoxO依賴性的蛋白合成,從而增加肌管直徑。這提示蘿卜硫素可以通過調(diào)節(jié)AKT/FoxO信號通路抑制地塞米松誘導(dǎo)的C2C12肌管肌肉萎縮。IGF-1和肌生長抑制素在維持骨骼肌力量方面起著至關(guān)重要的作用,而蛋白、脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)等多種營養(yǎng)素可以通過調(diào)節(jié)IGF-1和肌生長抑制素的活性來參與肌肉組織的蛋白代謝,從而調(diào)節(jié)蛋白合成和降解的平衡,維持肌肉力量和功能[5]。這些結(jié)果提示,不同營養(yǎng)素在改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮方面具有一定的潛力,但仍需要更多的研究來驗證相關(guān)結(jié)論。

2.2 中草藥提取物 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,中草藥提取物在治療多種疾病方面有其獨特的優(yōu)勢,其對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮也具有一定的療效。例如,Yeon等[13]發(fā)現(xiàn),五味子提取物五味子甲素可以降低肌肉降解因子(如肌生長抑制素、Atrogin-1和肌環(huán)指蛋白1)的表達,并增加肌球蛋白重鏈的表達。體外研究表明,五味子甲素可通過調(diào)節(jié)AKT/FoxO信號通路和AKT/70S6K信號通路,降低地塞米松誘導(dǎo)的肌肉降解因子的表達,并促進肌球蛋白重鏈的合成。楊梅的黃酮類成分如槲皮素、二氫楊梅素、楊梅素及其苷類成分,因具有較高的營養(yǎng)價值和藥用價值而受到廣泛認可[14]。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素對地塞米松誘導(dǎo)性骨骼肌萎縮具有改善作用,其可能在蛋白水平上調(diào)節(jié)B淋巴細胞瘤-2相關(guān)X蛋白/B淋巴細胞瘤-2的比例,從而抑制細胞凋亡;槲皮素還可通過調(diào)節(jié)線粒體膜電位來提高C2C12骨骼肌細胞的活力,并對地塞米松干預(yù)后的C2C12骨骼肌細胞發(fā)揮抗凋亡作用和抗氧化作用。 Otsuka等[16]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素糖苷在地塞米松誘導(dǎo)性肌肉萎縮中發(fā)揮保護作用,這可能與槲皮素糖苷可以抑制肌生長抑制素表達有關(guān)。 Shen等[14]發(fā)現(xiàn),在C2C12肌管中,楊梅醇可以緩解地塞米松誘導(dǎo)的肌肉萎縮和功能障礙,表現(xiàn)為肌球蛋白重鏈表達增加,Atrogin-1和肌環(huán)指蛋白1表達降低,三磷酸腺苷生成增加,線粒體含量和線粒體耗氧量增加;楊梅醇可以通過激活Sirtuin 1并使Sirtuin 去乙?；瘉硪种艶oxO3a的轉(zhuǎn)錄活性,從而減少蛋白降解;其不僅可以通過誘導(dǎo)自噬來促進降解蛋白的清除,而且可以通過增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活因子1α活性來促進線粒體的修復(fù)。由此可見,楊梅醇可以通過多種途徑來緩解糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮,但其具體的作用機制還需進一步探討。

此外,還有一些中草藥及其提取物在治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮方面也有一定的效果。例如,紫花野菊可以通過調(diào)節(jié)蛋白代謝平衡和線粒體功能來減輕地塞米松誘導(dǎo)的肌肉萎縮[17];人參皂苷 Rg3通過調(diào)節(jié)單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶/FoxO信號通路,來減輕地塞米松誘導(dǎo)的肌管萎縮體外模型中的線粒體功能障礙[18];苦參堿通過抑制E3泛素連接酶來激活C2C12肌管的AKT/MTOR/FoxO信號通路,從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨骼肌萎縮[19];桑色素通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),從而有效防止糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮[20];鳶尾素可能通過抑制FoxO介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體過度激活,來預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮等[21]。

2.3 外泌體 外泌體是由細胞分泌的直徑為 40～100 nm的生物納米級球形脂質(zhì)雙層囊泡[22],與細胞具有相同的拓撲結(jié)構(gòu),富含蛋白、脂類、核酸和糖綴合物。外泌體具有多種活性,包括重塑細胞外基質(zhì)及向其他細胞傳遞信號和分子[23]。外泌體傳遞到受體細胞中的蛋白、代謝物和核酸可以有效地改變受體細胞的生物反應(yīng)。這種外泌體介導(dǎo)的反應(yīng)可以促進或抑制疾病的發(fā)生[24]。外泌體來源廣泛,大多數(shù)細胞均可分泌外泌體,包括上皮細胞、造血干細胞、成纖維細胞、脂肪細胞、腫瘤細胞等[25-26]。近年來,外泌體被廣泛應(yīng)用于肌肉萎縮的預(yù)防與治療。例如,Nie等[27]發(fā)現(xiàn),骨骼肌來源性外泌體可通過調(diào)節(jié)核因子κB信號通路的表達,來改善內(nèi)皮細胞的功能并促進骨骼肌的血管生成。Choi等[28]發(fā)現(xiàn),盡管外泌體的生物學(xué)效應(yīng)機制尚未完全清楚,但由人骨骼肌成肌細胞分化而來的肌管所分泌的外泌體可以誘導(dǎo)體外肌細胞生成,并促進骨骼肌損傷后的肌肉再生。最近,Li等[29]發(fā)現(xiàn),骨髓間充質(zhì)干細胞來源性外泌體可減弱地塞米松引起肌管直徑減小的作用,其對骨骼肌萎縮具有改善作用;經(jīng)骨髓間充質(zhì)干細胞來源性外泌體干預(yù)后,C2C12肌管中miR-486-5p的表達上調(diào)、FoxO表達下調(diào),且miR-486-5p抑制劑可逆轉(zhuǎn)骨髓間充質(zhì)干細胞外泌體誘導(dǎo)的FoxO表達降低,而FoxO在肌肉分化和萎縮中起重要作用。動物實驗研究結(jié)果顯示,骨髓間充質(zhì)干細胞來源性外泌體可以抑制地塞米松誘導(dǎo)性肌肉萎縮,而miR-486-5p抑制劑可逆轉(zhuǎn)骨髓間充質(zhì)干細胞來源性外泌體的保護作用[29]。這些結(jié)果表明,骨髓間充質(zhì)干細胞來源性外泌體通過miR 486-5p/FoxO1軸來抑制地塞米松誘導(dǎo)性肌肉萎縮,這為GIMP的治療提供了新思路。

2.4 分子藥物 有學(xué)者發(fā)現(xiàn),一些治療其他疾病的分子藥物對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮也有一定改善作用。例如,exendin-4是一種在毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)的肽,其為胰高血糖素樣肽1受體激動劑,具有促胰島素分泌和抗高血糖活性。Hong等[30]發(fā)現(xiàn),exendin-4可通過胰高血糖素樣肽1受體介導(dǎo)的蛋白激酶A和AKT信號通路來下調(diào)C2C12肌管中肌生長抑制素和肌肉萎縮因子的表達,從而改善地塞米松誘導(dǎo)性肌肉萎縮。曲美他嗪是一種心血管藥物,其可通過調(diào)節(jié)細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝來維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,常用于治療心絞痛。Wang等[31]發(fā)現(xiàn),地塞米松誘導(dǎo)的細胞凋亡與含NLR家族Pyrin域蛋白3、Caspase-1和gasdermin D的表達上調(diào)有關(guān),而曲美他嗪可改善地塞米松誘導(dǎo)的體內(nèi)外肌肉細胞凋亡和肌肉萎縮。

3 小 結(jié)

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的發(fā)生機制復(fù)雜,其不僅增加了患者摔倒、骨折等的發(fā)生風(fēng)險和醫(yī)療負擔,還可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。目前,針對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮的患者,建議其攝入優(yōu)質(zhì)蛋白,進行適量的有氧運動及抗阻力運動。另外,藥物治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮也取得了一定進展,但大多數(shù)還處于基礎(chǔ)研究階段,將來還需開展大量的臨床實驗研究探討糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性肌肉萎縮最優(yōu)的治療方法。